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[治疗分享] 从铂耐药到临床治愈 ——清华“学霸”逆天改命

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41952 1 小曲 发表于 2021-10-3 21:47:05 |

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节选自《时间的礼物》作者:小白兔也有悲伤

2019 年 7 月 15 日,上海某理发店。

“这么好看的小姑娘,为什么要理短发呀?”

美容镜前,理发师“托尼”一边摆弄着“小院”清爽的短发,一边好奇地问道。

“你还记得 2 年前,你们店里曾经来过一个要求剃光头的女孩吗?”

托尼老师那双讶异的眼睛从“小院”的头顶上投射过来,忙不迭地在美容镜中寻找着曾经的记忆。“记得记得,难道是你吗?我记得是两个女孩一起来的,其中一个一直在哭,要求剃光头。我们都不敢动手,最后还是店长亲自上手,我们还特意把音乐调成欢快的曲子……”

“小院”的嘴角微微上扬:“是我……”

托尼老师立刻露出夸张的职业表情,惊讶到嘴成 O 形:“天哪,没认出来!我记得你那时特别难过,脸色苍白,人也好瘦,我们都心疼你那么好的头发。”

“啊,我现在很胖吗?”

“没有没有,主要是精神状态完全不一样了,简直像变了一个人!”
……

是的,完全变了一个人。

如果不是亲眼所见,谁能想象这个柔弱的姑娘,曾经顽强地与死神斗争,勇敢地向命运亮剑,在生与死的考验中实现了涅槃重生!

人物档案
网名:小院
确诊时间:2017 年 4 月
病理类型:卵巢透明细胞癌 IIIC 期、子宫内膜样腺癌 IA 期
治疗方案:手术、化疗、PD-1 抑制剂
推荐理由:一份肿瘤免疫治疗的成功范本

说起“小院”这个奇特的名字,也别有一番来历。她以前的网名并非如此与众不同,而是患病后,“小院”的父亲请教了一个马来西亚的华人算命先生,为她改的新网名。

“说是原来的名字不好,寓意有腹部疾病,要有带宝盖头的字压一压才好。”

经过反复斟酌和推敲,“院”这个“带宝盖头”的字便从《新华字典》中脱颖而出,成了她网络上的新代号。

“宝盖头”似乎真的锁住了运气,排走了霉运。“小院”姑娘从一个几乎所有专家医生都认为“死定了”的病例,圆满实现了完全缓解(complete response, CR,达到临床治愈)。
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2019年7月,小院在苏州同里古镇

故事要从 2017 年说起。那时的小院正处于意得志满的人生辉煌期,身为清华大学硕士研究生的她,职场起步就是世界 500 强外企管理岗位,事业一帆风顺,家庭美满幸福,感情甜甜蜜蜜。但 2017 年 4 月 21 日的一场变故,却把她的人生彻底撕成两半。

那一天,小院因腹痛去医院检查,超声显示腹部有巨大囊性占位,医生高度怀疑卵巢恶性肿瘤,考虑到患者年轻且没有生育,遂先行腹腔镜探查,发现病灶不仅累及双侧卵巢,且存在明显的淋巴结转移,是一个典型的晚期病例,经术中冰冻快速病理确认是恶性肿瘤后,立即中转开腹。

一场手术从早晨持续到下午,经妇科和外科的协同作战,一台持续 6 小时的“广泛肠粘连分解术 + 全子宫双附件切除术 + 大网膜切除术 + 阑尾切除术 + 直肠表面病灶切除术 + 右侧盆腔腹壁活检术 + 左侧宫韧带病灶切除术 + 盆腔淋巴结清扫术 + 腹主动脉旁淋巴结清扫术”,非常艰难且幸运地实现了无肉眼残留(R0)。

经术后病理确认,小院姑娘身患卵巢透明细胞癌 IIIC 期 + 子宫内膜样腺癌IA 期。虽说是双癌,但相较于恶性度较高的卵巢透明细胞癌来说,IA 期的子宫内膜样腺癌由于预后很好,几乎可以忽略不计。

既然病理“金标准”已经明确诊断了,那接下来的治疗就没什么好说的了, 与几乎所有的卵巢癌患者一样,小院姑娘也得做术后辅助化疗。医生为她选择的方案是:紫杉醇脂质体 + 卡铂。

表1-1 是小院提供的初治表格。我们可以较为清晰地看到她的手术和用药情况。
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对于小院同学来说,她初治最关键的是手术实现了无肉眼残留,否则残留病灶越多,后续的治疗效果也会越差。另外,小院在手术后直接购买了包含肿瘤突变负荷 (tumor mutation burden, TMB)和 ctDNA 随访在内的全基因检测套餐,为其后续的预测早期复发、分子靶向治疗、免疫检查点治疗提供了有效参考,而且非常幸运的是,小院的卵巢透明细胞癌和子宫内膜样腺癌均属于dMMR/MSI-H(微卫星高度不稳定),且 TMB 分别为 20 个突变 /Mb 和 28.9 个突变 /Mb,这个数值在卵巢癌中较为少见。

关于文中的一些医学术语,白兔会在后面的章节中抽丝剥茧地详细讲解,请大家不要急,先好好听一听小院的故事。

如同大多数其他患者一样,尽管小院就诊的医院是排名前列的国内知名妇产科医院,但她的治疗也存在不够规范的地方,除了紫杉醇脂质体并非 NCCN 指南一线用药外,无特殊原因下 7 次术后辅助化疗的疗程也超过了新版 NCCN 指南推荐的 6 次辅助化疗疗程,化疗并非次数越多越受益。

2017 年 9 月底,小院结束了初次治疗。出院前,她做了个增强 CT,除了腹腔右侧升结肠上段旁约 11mm 的软组织结节外,无其他任何异常。当时小院的主治医生认为该结节并非恶性。当然,如果换成白兔来也是一样的判断,毕竟这个1.1cm 的结节太小了,没有什么明显的恶性特征,而且小院术前的 CA125 为 142(正常参考范围是 0~35),虽然 142 这个数值不算高,但也是阳性,3 次化疗后 CA125 就直接进入了个位数,且一直保持稳定,无论怎么看,现有的证据都不足以支持病情未控的判断。

看到自己的治疗这么顺利,再加上主治医生信誓旦旦的保证,治疗近半年后, 小院终于踏出了医院的大门。那时,亲朋的隐瞒导致她对卵巢癌一无所知,懵懂的小院一度认为化疗结束就治愈了,自己已经告别病魔,即将过上崭新的生活。
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回到家后,小院蓄起了头发,每天都游泳和跑步,坚持健康饮食,而且像我们很多病友一样,打“免疫针”、喝中药、吃冬虫夏草……但事实证明,这一切都是徒劳的。2017 年 12 月初,小院在第一次 ctDNA 随访中就发现了血液里存在与原发肿瘤组织一致的基因突变信息——那是肿瘤细胞释放到血浆中的 DNA 片段,预示着肿瘤的卷土重来!

惊慌失措的小院立即赶到医院复查。2017 年 12 月 11 日,经 PET-CT 发现, 2 个多月前升结肠旁 1.1cm 的结节已经进展到了 3cm,且 SUV 最大值为 13.6—— 既有异常占位,又有代谢异常增高,这清楚无误地表明病情复发。从严格意义上来讲,这根本算不上复发,而是病情未控,类似这种铂难治的卵巢癌患者,一般都活不过 1 年。

我上网搜索了很多关于卵巢癌的信息,逐渐明白了这种初治未控的病情意味着什么,特别是当我看到那些终末期患者触目惊心的照片,看到他们瘦到不成人形、躯体被肿瘤‘榨干 ’ 和几乎被腹水撑破的大肚子时,甚至想不如趁着身体还未被摧残,从楼上一跃而下……

但我知道自己不能这么自私,这个世界上还有那么多爱我的人,脆弱的妈妈、故作坚强的爸爸和一直在身边照顾我的弟弟……我不能这么轻易地妥协。还有,我太害怕死亡了,我才 30 多岁,不正是人生最多姿多彩的年龄吗?我还不想死……

如果普通人的千百种愿望,都是为了让生活更加美好,那么癌症患者的心愿就只有一个——活下去。

“来点力量,不过是与自己的战争!

不甘屈服于命运的小院咬紧了牙关。

为了活下去,小院先后咨询了北京、上海、香港乃至美国的十几名顶级妇科肿瘤医生,几乎问遍了国内顶级妇科肿瘤专家。但专家们的意见都各不相同:有坚持化疗的——毕竟属于铂难治,化疗未控的情况下贸然手术,很可能缩短生存期;有坚持再次手术的——毕竟是孤立病灶,且透明分型化疗相对不敏感,手术切净可能更有机会获益;安德森医院的科尔曼教授则建议 PD-1 抑制剂单药治疗——毕竟患者肿瘤突变负荷高且微卫星高度不稳定,小院的情况完全符合 PD-1 抑制剂的用药指证。

医生们的建议都有各自的道理。我们在治疗的过程中,经常会遇到不同的医生给出截然不同的治疗意见,这些意见和建议就像一把把形态各异的钥匙,有的精美绝伦,有的古香古色,医生把这些钥匙交给你,让你尝试去开启面前的生命之门,但选择的过程往往是残酷的——有时候,我们尝试的机会只有一次。
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说来也巧,那时,白兔正在各癌种群里“潜水”,无意中看到了小院的基因检测报告。在了解小院的治疗经历后,白兔建议她考虑一下脂质体阿霉素 + 贝伐单抗 +PD-1 的治疗方案

白兔的建议也有自己的道理。诚然,透明分型确实对化疗没有那么敏感,这是由于透明分型自身的生物学特征所决定的——增殖慢、代谢低,但就小院的情况而言,她 13.6 的 SUV 完全可以媲美高级别浆液性卵巢癌的代谢情况,化疗还是有必要尝试的;另外,脂质体阿霉素是卵巢癌的一线药,证据等级高,副作用也小,且与之前的紫杉醇无交叉耐药,自然可以考虑它;而贝伐单抗作为一款风靡全球的抗血管生成靶向药,既能增强化疗效果,又可以为 PD-1 抑制剂增敏, 能够起到居中协调的作用,能用当然要用,而且脂质体阿霉素 + 贝伐单抗还是NCCN 指南推荐的铂耐药方案;至于说 PD-1 抑制剂,则为复发性卵巢癌提供了几乎唯一的治愈希望,在符合用药指证的情况下,患者怎么可能避而不用?

论坛将于10月10日邀请妇瘤大咖协和吴鸣教授、药研科学家徐红博士、草根抗癌科普大咖小白兔也有悲伤来和大家相聚美中爱瑞,和大家共话卵巢癌治疗前沿。


虽然是三药联合,但一般情况下,这 3 种药的副作用都不算大,比较容易耐受。鉴于病灶只是一个 3cm 的孤立病灶,只要 PD-1 抑制剂能见效,患者甚至能在短期内实现影像学 CR(完全缓解)。只是“经济毒性”也很大——每月 5 万元以上的治疗费用,且一分钱都不能报销。

在综合各方意见和自己的经济条件之后,小院同学决定选择脂质体阿霉素+PD-1 抑制剂的治疗方案——面对“治愈”的诱惑,她决定拼尽全力也要试一试。敲定了治疗方案之后,新的问题出现了,主要包括以下两个方面:

  • 在哪里购买 PD-1 ?
  • 哪家医院肯给用 PD-1 ?


我们要知道,直到 2018 年下半年,各个制药企业的 PD-1 抑制剂才陆陆续续在中国内地上市,而 2017 年的小院根本不可能在内地通过正规渠道买到这款药。因此,小院同学把目光投向了与内地药品注册审批制度不同的香港,通过“人肉运输”的方式带药回家。

什么叫“人肉运输”?就是要亲身往返于香港和内地,全程主要依靠人力来完成每次少量药品的运输——大量药品会在出入境时被海关查扣,即便少量的自用药品也需要医生开具的有效处方作为证明。另外,PD-1 抑制剂还是一款“娇贵”的药,“娇”主要体现在需恒温保存,不能剧烈晃动,否则可能会导致药品变质;“贵”主要体现在其价值上,当年“K 药”的价格是同等质量黄金的 600 倍!于是, 每次“人肉运输”时,小院都紧紧地抱着装有精心购置的药品的保温箱,跟那些 在绝望中寻求希望的无数癌症病患一样,往返于相距千里的航线上。
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解决了问题 1,问题 2 同样充满了艰难坎坷。

由于当时 PD-1 抑制剂尚未在中国内地上市,因此在法律意义上等同于“假药”,甚至直至 2020 年,国内拥有免疫检查点治疗经验的妇科或妇瘤科依然凤毛麟角,想在 2017 年找到一个能冒着违规风险给打 PD-1 的医生或科室,何其艰难?那段时间,这个罹患重病的姑娘整天泡在网上四处咨询,骑着车子满上海找医院,只要能打 PD-1,无论什么样的条件都可以谈,无论什么样的“免责声明” 她都肯签。幸运的是,在各癌种病友们的助力下,她终于找到了一家肯为她用药的医院。

2018 年 1 月 2 日,一袋混有 PD-1 抑制剂的生理盐水,缓慢地滴进了小院的体内。40 多个小时后,小院开始断断续续地低烧——

“是神奇的 PD-1 起效了,还是感染、化疗副作用,抑或……癌烧?”她忐忑地想。

答案在 2018 年 2 月 28 日揭晓。在复查的前一夜,小院做了一个魔幻般的梦。

“那个梦里有一股像死神般的巫邪力量来到我床边,我被那强大的力量罩住,动弹不得,呼吸急促,脸胀得难受,感觉像是要马上被摄走魂魄,这种感受如此真实,以至于醒了仍然后怕,一夜不能安睡……”

“难道我与死神对抗了?”小院翻来覆去地胡思乱想。

揭晓命运的时刻到了。2 月 28 日这天,小院捧着 CT 报告,心咚咚跳着,手脚冰凉。她走到一个无人的角落,闭着眼睛深深地吸了一口气,然后猛然睁开, 目光急匆匆地掠过文字描述部分,直接落在测量病灶尺寸的数字上——1.6cm !

没错!病灶从治疗前的 3cm 缩小到了 1.6cm,且强化较前略不明显!小院狠狠地攥住了这张报告单子,就像溺水的人终于抓住湍流中的浮木,那一刻,她开心地欢呼了起来!

表 1-2 是小院同学第二阶段的治疗情况,我们可以明显地看到,仅 3 次治疗, 小院同学的病灶就已经从 3cm 缩小到 1.6cm。鉴于小院同学之前的病情已经进展到了铂难治阶段,PD-1 起效的概率很大。
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找对了“钥匙”,接下来的路自然一马平川。在完成 6 次脂质体阿霉素 +PD-1治疗后,小院开始使用 PD-1 单药治疗,病灶从 1.6cm 持续缩小到 1cm、0.5cm…… 2018 年 12 月 4 日,张家口太舞滑雪场。一道火红的身影风一般地从雪道上疾驰而下,稳稳地停在白皑皑的雪地上。穿戴着整齐护具的小院感受着雪砾打在脸上的刺痛,伴随着运动后有些急促的心跳,思绪却显得波澜不惊——

“感觉又活过来了,真好啊……”
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2018年12月,小院在崇礼太舞滑雪场

2019 年 4 月 12 日,距离初次手术即将 2 年,在持续了 1 年 4 个月的 PD-1 治疗之后,医生举着 CT 片子端详了半晌,终于“金口”评价为 CR(完全缓解)了。晶莹的泪光在小院的双眸中打了个转儿,却始终坚强地没有滴下来。

走出医院,春风十里拂面。

表 1-3 是小院第三阶段的治疗情况。
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由表 1-3 可以看到,卵巢癌复发以来,她在完成了 6 次脂质体阿霉素 +PD-1 的治疗以及近 1 年的 PD-1 单药治疗后,圆满实现了影像学的 CR(完全缓解),最为关键的是:由 PD-1 主导的 CR 是真 CR——复发的可能性大大降低。毕竟卵巢癌即便复发,也有一些患者能够通过手术、化疗、介入、分子靶向治疗等实现病情的完全缓解,但是这样的完全缓解几乎都会再次复发。

但由 PD-1 抑制剂主导的 CR 却截然不同。在各类恶性肿瘤的治疗中,一旦PD-1 起效,就有超过一半的患者能活过 5 年,倘若通过 PD-1 实现了病情的完全缓解,那么再次复发的可能性就不大了
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2019年,小院在上海植物园

在采访结束前,白兔让小院谈一谈这些年来印象最深的事情。她说有两件。

一是 2017 年底初治未控的时候,一位顶级妇科肿瘤专家跟我说再试试化疗吧,但无效的可能性很大。我追问无效之后怎么办,医生叹了口气说:那就没办法了……这几乎是委婉地下了死亡通知书。那一刻我绝望极了。

二是 2019 年 12 月去北京出差的时候,我顺路看了看好友,她提到当初去上海看望我时,见到了我爸,我爸在病房外哭着跟她说话……我震惊到不敢相信, 长这么大我从没见老爸哭过,他就像那种大山一样的男人,永远坚不可摧,更别说对着我的同龄好友哭了,可转身回病房后又对我笑呵呵地鼓励……那一刻,厚重如山的父爱重重地叩击着我的灵魂,几乎让我无法呼吸……

我想告诉亲爱的姐妹们:当我们面对疾病、痛苦与死亡,我知道你一定也会有那么一刻感觉疲惫,想要放弃,但请不要忘记,我们身边始终有爱相随。它会关心你、鼓励你,陪你一起走过这段至暗时光。哪怕疾病让我们的生命失去光彩, 但爱却能让它变得温暖而坚强。无论未来将经历怎样的苦难,这都是值得全力去爱的人生!

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1条精彩回复,最后回复于 2021-12-18 00:17

但愿我也这样成功

                               
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