IDO抑制剂：Indoximod、NLG919、INCB024360

MedImmune and Incyte announce collaboration on immuno-oncology combination clinical trial

Wednesday, 14 May 2014

AstraZeneca today announced that MedImmune, its global biologics research and development arm, has entered into a clinical study collaboration with biopharmaceutical company Incyte Corporation. The Phase I/II oncology study will evaluate the efficacy and safety of MedImmune’s investigational anti-PD-L1 immune checkpoint inhibitor, MEDI4736, in combination with Incyte’s oral indoleamine dioxygenase-1 (IDO1) inhibitor, INCB24360.

Both MEDI4736 and INCB24360 are investigational compounds that are part of a new class of cancer treatments known as immunotherapies, which use the body's own immune system to help fight cancer. MEDI4736 blocks the signals that help tumours avoid detection by the immune system, countering the tumour’s immune-evading tactics, while INCB24360 enhances the ability of immune cells to combat the tumour. Preclinical evidence suggests that the combination of these two agents may lead to an enhanced anti-tumour immune response.

Under the terms of the agreement, MedImmune and Incyte will collaborate on a non-exclusive basis on the study, to evaluate the combination in multiple solid tumours including metastatic melanoma, non-small cell lung cancer, squamous cell carcinoma of the head and neck and pancreatic cancer. The Phase I part of the trial is expected to establish a recommended dose regimen of both MEDI4736 and INCB24360 and the Phase II part of the study will assess the safety and efficacy of the combination. Results from the study will be used to determine whether further clinical development of this combination is warranted. The study will be co-funded equally by Incyte and MedImmune and conducted by Incyte.

Dr. Bahija Jallal, Executive Vice President, MedImmune, said: “Immuno-oncology is one of the most exciting areas in our industry and we are progressing our strong pipeline as rapidly as possible. Our partnership with Incyte is further evidence of our belief that combination therapies have the potential to be one of the most effective ways of treating cancer.”

“Research collaborations that evaluate combinations of novel immunotherapies across a broad range of indications have the potential to accelerate our understanding of this rapidly evolving field, to identify new areas of opportunity for immunotherapies, and to more rapidly address the unmet needs of patients with a wide range of cancers,” said Hervé Hoppenot, President and Chief Executive Officer of Incyte. “For these reasons, we welcome the opportunity to work with MedImmune to explore the potential of combining MEDI4736 with INCB24360.”

AstraZeneca and MedImmune have recently initiated other immuno-oncology combination trials, including MEDI4736 with IRESSA and MEDI4736 with tremelimumab. Other combination trials are planned to start imminently, demonstrating the strength and rapid progression of the company’s immuno-oncology portfolio.

NOTES TO EDITORS

About MEDI4736

MEDI4736 is an investigational human monoclonal antibody directed against programmed cell death ligand 1 (PD-L1). Signals from PD-L1 help tumours avoid detection by the immune system. MEDI4736 blocks these signals, countering the tumour’s immune-evading tactics. MEDI4736 is being developed, alongside other immunotherapies (IMTs), to empower the patient’s immune system and attack the cancer.

About INCB24360

INCB24360 is an orally bioavailable small molecule inhibitor of IDO1 that has nanomolar potency in both biochemical and cellular assays, potent activity in enhancing T lymphocyte, dendritic cell and natural killer cell responses in vitro, with a high degree of selectivity. INCB24360 has been shown to be efficacious in mouse models of cancer as a single agent and in combination with cytotoxic and immunotherapy agents, and its ability to reduce tumour growth is dependent on a functional immune system – consistent with its proposed mechanism of action. A Phase I dose-escalation trial demonstrated that INCB24360 results in greater than 90 percent inhibition of IDO1 activity at generally well-tolerated doses.

INCB24360 is currently in Phase I/II development for metastatic melanoma in combination with ipilimumab (www.clinicaltrials.gov Identifier: NCT01604889) and as monotherapy for ovarian cancer (www.clinicaltrials.gov Identifier: NCT01685255). Incyte has also established a clinical agreement to combine INCB24360 with a novel anti-PD-1 immunotherapy checkpoint inhibitor.

NLG919
NLG919是一种新型有效的indoleamine-2，3-dioxygenase (IDO)（吲哚胺-2，3-双加氧酶）抑制剂，EC50为75 nM。
产品描述        NLG919是一种新型有效的indoleamine-2，3-dioxygenase (IDO)（吲哚胺-2，3-双加氧酶）抑制剂，EC50为75 nM。
靶点        IDO        IDO
IC50        7 nM [1](Ki)        75 nM [1](EC50)
体外研究        NLG919有效阻止IDO诱导的T细胞抑制和大量T细胞产生，ED50为80 nM。类似地，使用从肿瘤引流淋巴结得到表达IDO的小鼠DC，NLG919抑制IDO诱导的抗原特异性T细胞，ED50为120 nM。[1]
体内研究        在小鼠中，NLG919单次口服给药降低血浆和组织Kyn浓度约50％。在含B16F10瘤的小鼠中，NLG919显着增强了pmel-1细胞对接种同源hgp100肽和CpG-1826的抗肿瘤反应。[1]
NCT Number        Recruitment        Conditions        Sponsor
/Collaborators        Start Date        Phases
NCT02048709        Recruiting        Solid Tumors|Breast Cancer|Lung Cancer|Pancreatic Cancer        NewLink Genetics Corporation        2014-04        Phase 1
化学数据

分子量        282.38
化学式        C18H22N2O
CAS号        1402836-58-1

溶解性 (25°C)*        体外        DMSO        56 mg/mL (198 mM)
                水        <1 mg/mL (<1 mM)
                乙醇        56 mg/mL (198 mM)

http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=14756

NLG919，新型免疫抑制剂检查站的癌症免疫治疗的NewLink遗传学创始期临床试验

NLG919是该公司的第二IDO途径抑制物，进入患者的临床开发复发性晚期实体瘤

埃姆斯IA - 13年12月10日-  NewLink遗传学  公司（纳斯达克股票代码：NLNK），一家生物制药公司，主要致力于发现，开发和商业化的癌症治疗，今天宣布第一个在人类第1阶段临床试验的启动   NLG919。这是NewLink第二IDO（indoleamine-（2,3）-dioxygenase）通路抑制剂，最初将在复发性晚期实体检测  肿瘤。  NLG919  是一个小分子，口服生物利用度，免疫检查点抑制剂，旨在抵消基本机制由   肿瘤  逃避免疫介导的破坏。

NLG919  代表NewLink的IDO通路平台类新的化合物。该平台包括   indoximod，NewLink最先进的IDO途径抑制剂，目前正处于第二阶段临床开发的乳腺癌的治疗方法。

“ NLG919  表示氧酶途径抑制剂的第二类进入临床开发，已证实它自己令人鼓舞的临床前活性和有趣   的协同作用  与组合   indoximod，我们最先进的氧酶的候选产品。通过组合多种免疫检查点抑制剂，例如那些针对  PD-1，CTLA-4和IDO，我们有可能提供更有效的治疗方案，“博士评论说查尔斯链接NewLink董事 &#8203;&#8203;长兼首席执行官。“伊多通路抑制剂利用免疫系统的关键机制，以提高机体的抗癌和增强其他治疗的效果的能力，我们相信增加  NLG919  我们的管道进一步巩固NewLink中的IDO途径抑制领域的领导者。 “

第1阶段的剂量递增研究的目的是评价其安全性，药代动力学，药效学，和活动的初步证据  NLG919  由总有效率高达36例复发性晚期实体肿瘤确定。有关这项研究的详细信息，请参阅   www.clinicaltrials.gov。

在临床前研究，  NLG919  展示了令人鼓舞的活动实体瘤模型，并表明IDO抑制途径是逆转的局部免疫抑制其损害免疫学检测和破坏的重要   肿瘤。NewLink表明  NLG919  用行动比的互补性，但不同的机制抑制IDO途径   indoximod。此外，临床前数据表明，不同的检查点抑制剂，包括不同的氧酶抑制剂如的组 &#8203;&#8203;合活性  NLG919  和   indoximod  以及其它药剂靶向   PD-1  和CTLA-4的通路，可以发挥协同对抗癌症。

关于  NLG919  和抑制IDO途径

IDO（indoleamine-（2,3）-dioxygenase）通路抑制剂代表了免疫抑制剂的检查点的关键类和潜在的突破的癌症治疗方法。这种方法使用的抗耐受性，意在对抗的一个关键机制的小分子候选药物由  肿瘤  逃避免疫介导的破坏。氧酶是一种调节通过抑制T细胞的功能，使局部肿瘤免疫逃避免疫反应的酶。最近的研究已经表明，IDO在许多癌症，包括肿瘤细胞内过度表达作为对T细胞的攻击，直接防御，并且还内的抗原呈递细胞在肿瘤引流淋巴结从而氧酶促进外周耐受   的肿瘤。当患上癌症以这种方式被劫持，IDO可以方便的存活，生长，  侵袭和  转移的  肿瘤细胞，否则可能会被认可和被免疫系统攻击的。   NLG919  目前在第1阶段临床开发的复发性晚期实体   肿瘤。除了  &#8203;&#8203;NLG919，  indoximod，NewLink最先进的IDO途径抑制剂，是用于乳腺癌的治疗二期临床研究。NewLink有一个活跃的新药研发项目主要集中在IDO途径。

NLG919，新型免疫抑制剂检查站的癌症免疫治疗的NewLink遗传学创始期临床试验

NewLink遗传学公司（纳斯达克股票代码：NLNK），一家生物制药公司，主要致力于发现，开发和商业化的癌症治疗，今天宣布第一的NLG919人类第1阶段临床试验的启动。这是NewLink第二IDO（indoleamine-（2,3）-dioxygenase）通路抑制剂，最初将在复发性晚期实体检测肿瘤的第 NLG919是一种小分子，口服生物利用度，免疫检查点抑制剂的设计，以抵消由肿瘤逃避免疫介导的破坏的根本机制。

NLG919代表NewLink的IDO通路平台类新的化合物。该平台包括indoximod，NewLink最先进的IDO途径抑制剂，目前正处于第二阶段临床开发用于治疗乳腺癌。

“NLG919表示氧酶途径抑制剂的第二类进入临床开发，已证实与indoximod，我们最先进的氧酶产物的候选组合自身令人鼓舞的临床前活性和有趣的协同作用。通过结合多种免疫检查点抑制剂，例如那些针对PD-1，CTLA-4和IDO，我们有可能提供更有效的治疗方案，“博士评论说查尔斯链接NewLink董事长兼首席执行官。“伊多通路抑制剂利用免疫系统的关键机制，以提高机体的抗癌和增强其他治疗的效果的能力，我们相信除了NLG919给我们的管道进一步巩固NewLink中的IDO途径抑制领域的领导者。 “

第1阶段的剂量递增研究的目的是评价其安全性，药代动力学，药效学和NLG919的活动由总有效率高达36例复发性晚期实体肿瘤确定的初始证据。有关这项研究的详细信息，请参阅www.clinicaltrials.gov。

在临床前研究，NLG919展示了令人鼓舞的活动实体瘤模型，并表明IDO抑制途径是逆转的局部免疫抑制其损害免疫学检测和破坏肿瘤的关键。NewLink表明NLG919用行动比indoximod的互补性，但不同的机制抑制IDO途径。此外，临床前数据表明，不同的检查点抑制剂，包括不同的氧酶抑制剂诸如NLG919和indoximod以及其它药剂靶向PD-1和CTLA-4通路的组合的活性，可发挥协同作用针对癌症。

关于NLG919和抑制IDO途径

IDO（indoleamine-（2,3）-dioxygenase）通路抑制剂代表了免疫抑制剂的检查点的关键类和潜在的突破的癌症治疗方法。这种方法使用的抗耐受性，意在对抗的一个关键机制的小分子候选药物由肿瘤逃避免疫介导的破坏。氧酶是一种调节通过抑制T细胞的功能，使局部肿瘤免疫逃避免疫反应的酶。最近的研究已经表明，IDO在许多癌症，包括肿瘤细胞内过度表达作为对T细胞的攻击，直接防御，并且还内的抗原呈递细胞在肿瘤引流淋巴结从而氧酶促进外周耐受的肿瘤。当患上癌症以这种方式被劫持，IDO可以促进恶性细胞，否则可能会被认可和被免疫系统攻击的存活，生长，侵袭和转移。NLG919目前在治疗复发性晚期实体瘤的第1阶段的临床开发。除了NLG919，indoximod，NewLink最先进的IDO途径抑制剂，是用于乳腺癌的治疗二期临床研究。NewLink有一个活跃的新药研发项目主要集中在IDO途径。

关于NewLink遗传学公司

NewLink遗传学公司是一家生物制药公司，主要致力于发现，开发和商业化新的免疫产品，以提高癌症患者的治疗方案。NewLink的产品组合包括用于治疗广泛的肿瘤标志生物和小分子免疫治疗候选产品。NewLink的候选产品被设计为利用免疫系统的多个组件，以打击癌症而不显著增量毒性，无论是作为单一疗法或与其他治疗方案的组合。NewLink的先导候选产品，algenpantucel-L（HyperAcute&#174;胰腺）正在研究在手术切除的第三期临床试验的胰腺癌患者（根据方案特别评估符合美国FDA），以及在另一项研究中晚期胰腺癌癌症患者。NewLink最近推出了一种自适应设计阶段tergenpumatucel-L 2B / 3的临床试验（HyperAcute&#174;肺）治疗非小细胞肺癌。NewLink发展indoximod，小分子，口服生物利用度的候选产品从NewLink专有indoleamine-（2，-3）-dioxygenase途径抑制物技术。NewLink正在研究indoximod在各个独立的化疗和免疫治疗相结合的研究，并与美国国家癌症研究所的合作。欲了解更多信息，请访问http://www.linkp.com。

警示说明关于前瞻性陈述的声明

本新闻稿包含前瞻性陈述，涉及大量风险和不确定性NewLink的陈述。所有陈述，除历史事实陈述外，包含在本新闻稿中的前瞻性陈述，1995年私人证券诉讼改革法案的话所指的“预期”，“相信”，“估计”，“预期“，”打算“，”可能“，”计划“，”目标“，”潜在“，”将“，”可能“，”应该“，”寻求“，或这些条款或其他类似表述的负面意识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性声明都包含这些标识词。这些前瞻性陈述包括（其中包括）有关声明：中Algenpantucel-L，Indoximod，NLG919和我们其他的超急性平台和相关临床试验的前景。实际事件或结果可能与这些前瞻性陈述，NewLink使得由于一些重要的因素，包括有关风险披露的计划，意图和预期产生重大差异：临床试验的启动和完成招生; 不利的整体经济和行业状况; 和那些在“风险因素”和其他地方的NewLink的季度报告表10-K中截止2012年12月31日的期间所讨论的风险，表格S-3注册声明提交2012年12月28日，并在其其他提交给美国证券交易委员会。本新闻稿中的前瞻性陈述仅代表NewLink的意见截至本新闻稿发布之日的。NewLink预计随后发生的事件和事态发展会造成其观点的改变。然而，尽管它可能选择更新在未来的某个时候这些前瞻性声明，其明确否认这样做的义务。你应该，因此，不依赖于这些前瞻性陈述代表NewLink的意见，对本新闻稿的日期之后的任何时间。

NewLink遗传学公司（NLNK）今天公布合并财务业绩2014年第二季度和进步在其发展计划。

“我们将继续扩大我们的临床开发努力与更多的看好超急性和IDO通路抑制剂候选产品从我们的管道，包括进一步的研究与治疗方式包括其他检查点抑制剂，化疗，和我们自己的超急性免疫疗法结合我们的IDO途径候选产品。此外，我们在建立我们的商业足迹在我们的奥斯汀，德克萨斯州的新工厂，我们的方法来触发我们的IMPRESS研究的第二次中期分析所需的事件的早期阶段。重要的是，我们实现这一点没有在我们的利率显著增加消费，“博士评论说查尔斯链接NewLink董事长兼首席执行官。

“我们的临床开发项目的多样性，强调在一系列九个演示证明我们的IDO通路抑制剂，indoximod和NLG919，以及我们的超急性候选产品的进步，最近50届美国临床肿瘤学会会议上评论说，”尼古拉斯·汉年博士，总统和NewLink的首席医疗官。

“我们特别高兴地提出新的人口统计数据为所有722例患者从我们的IMPRESS的研究表明可比性较高水平，从其他大型美国为主的第三期手术切&#8203;&#8203;除的胰腺癌研究的历史数据，我们也提供的数据，近一半（31 /抗钙网蛋白抗体的增加而总生存率密切相关的患者在algenpantucel升了2期临床试验64）增加了表达，这是特别重要的，因为增加的总生存期有统计学显著虽然研究只评估患者数量有限，抗钙网蛋白的表达。“

NewLink报告净亏损920万美元或0.33美元每股为2014年第二季度相比，净亏损710万美元或0.28美元每股的可比期间2013年。

在2014年第二季度研发费用为650亿元，较可比期间2013年500万美元，这一增长主要是由于增加的员工开支，在合同的研究，制造和咨询费用的减少抵销。

在2014年第二季度总务和行政支出为290亿元，较可比期间2013年的增长主要是由于增加了股票补偿费用总计230万美元。

NewLink日的第三季度2014年6月30日现金，现金等价物及存款总额77100000美元证，预计到年底有现金，现金等价物及存款证至少4000万美元。NewLink有一个额外的$根据其在最市场募股（ATM）的发售股份13.9亿美元，自2月份以来销售的自动取款机在任何股份。NewLink截至2014年第二季度的27903705股流通股。

最近的成就

- 签订了一个开发和制造协议
    承包者，除其他事项外，增加了潜在的商业
    超急性（R）的候选产品的制造能力。
- 超急性平台。在美国社会提供的数据
    临床肿瘤学会（ASCO）在下面的海报2014年年度会议
    介绍或讨论：
    - 相关的抗钙网蛋白抗体滴度与改进
        在algenpantucel-L 2期临床试验总生存期
        免疫治疗以手术切除胰腺癌。
    - 易普利姆玛的有或无dorgenmeltucel-L 2b期研究
        （超急性黑色素瘤）免疫治疗患者的IV期
        黑色素瘤。
    - 开放标签，随机相2b的主动控制研究
        二线tergenpumatucel-L免疫治疗与多西他赛在
        治疗进行性或复发性非小细胞肺癌
        （NSCLC）。
-  IDO抑制剂。在临床的美国社会提供的数据
    肿瘤学会（ASCO）在下面的海报2014年年度会议
    介绍或讨论：
    - 吲哚胺2,3  - 双加氧酶途径的半期临床试验（IDO）
        抑制剂indoximod加上易普利姆玛，用于治疗
        不可切除的3或4个黑色素瘤。
    -  indoximod和替莫唑胺的组合的相位二分之一研究
        对于成年患者的替莫唑胺难治性原发性恶性肿瘤
        脑肿瘤。
    - 第一个在小说中对人类第一阶段研究
        吲哚胺-2,3  - 双加氧酶（IDO）抑制剂NLG919。
    - 多西他赛的第二期临床试验，结合indoximod在
        转移性乳腺癌。
    - 对Ad.p53 DC疫苗与indoximod组合第二阶段研究
        在转移性实体瘤。
    - 对sipuleucel-T的一项随机，双盲第2阶段研究跟踪
        通过indoximod或安慰剂的患者的治疗
        无症状或症状轻微的转移性
        去势抗性前列腺癌。
-  TDO抑制剂。继续临床前试验直指选择
    从一类新化合物的临床候选调解TDO
    （色氨酸2,3  - 双加氧酶）。

关于NewLink遗传学公司NewLink是一家生物制药公司，主要致力于发现，开发和商业化新的免疫产品，以提高癌症患者的治疗方案。NewLink的产品组合包括生物和用于治疗一系列肿瘤适应症的小分子免疫治疗候选产品。NewLink的候选产品被设计为利用免疫系统的多个组件，以打击癌症而不显著增量毒性，无论是作为单一疗法或与其他治疗方案的组合。欲了解更多信息，请访问http://www.linkp.com。

通过利用其双重癌症免疫疗法的平台，其目的是为了利用免疫系统的多个组件，以打击癌症，NewLink能很好地建立免疫肿瘤中处于领先地位。NewLink的超急性免疫平台唯一地刺激病人的免疫系统识别和攻击癌细胞，而其氧酶途径抑制剂的平台技术的目标是一个关键的免疫检查点，并破坏了该肿瘤逃避患者的免疫系统的机制。NewLink广泛的产品线，包括生物和小分子免疫治疗候选产品，可用于治疗多种肿瘤适应症单独治疗或与其他治疗方案的组合。NewLink上最先进的候选产品包括algenpantucel-L和tergenpumatucel-L超急性免疫疗法，目前在三期临床发展为胰腺癌和阶段2b / 3用于非小细胞肺癌，分别为。IDO的通路抑制剂的平台有两个候选药物正在开发中。第一，indoximod，目前正处于第二阶段发展的一系列实体瘤癌症。NewLink第二IDO通路抑制剂，NLG919，目前在第1阶段开发晚期实体瘤。通过针对多个免疫系统缺陷，NewLink的产品线提供了一个广泛的方法，以免疫肿瘤。

警示说明关于前瞻性陈述本新闻稿包含前瞻性陈述，涉及大量风险和不确定性NewLink的陈述。所有陈述，除历史事实陈述外，包含在本新闻稿中的前瞻性陈述，1995年私人证券诉讼改革法案的话所指的“预期”，“相信”，“估计”，“预期“，”打算“，”可能“，”计划“，”目标“，”潜在“，”将“，”可能“，”应该“，”寻求“，或这些条款或其他类似表述的负面意识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性声明都包含这些标识词。这些前瞻性陈述包括（其中包括）有关说明：2014年NewLink的财务指导; 在其基础上NewLink的超急性和伊多平台技术的候选产品的临床试验登记; 从正在进行临床研究的临床数据发布的时间; 其计划与活动的其他适应症进入临床开发; NewLink未来的财务业绩，业务，现金状况和资本资源的充足性，以资助其操作要求的结果; 而除历史事实陈述以外的任何其他声明。实际事件或结果可能大不相同，从前瞻性陈述中所披露的计划，意图和期望NewLink使得由于一些重要的因素，其中包括表格10中的“风险因素”和其他地方的NewLink的年度报告中提及的风险-K截至2013年12月31日的一年中，表格S-3注册声明提交2012年12月28日，并在其其他提交给美国证券交易委员会。本新闻稿中的前瞻性陈述仅代表NewLink的意见截至本新闻稿发布之日的。NewLink预计随后发生的事件和事态发展会造成其观点的改变。然而，尽管它可能选择更新在未来的某个时候这些前瞻性声明，其明确否认这样做的义务。你应该，因此，不依赖于这些前瞻性陈述代表NewLink的意见，对本新闻稿的日期之后的任何时间。

April_9_2014_AACR_2014_IDO_PD1_Synergy.pdf (806.64 KB, 下载次数: 44)

2014-9-15 12:39 上传

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2014.04.09的海报

这个有没有与其他TKI联用的实验数据呢?

基因泰克与NewLink公司合作进行癌症免疫疗法NLG919的早期研究。
http://www.chemdrug.com/databases/detail/2-37919.html
一直以来，基因泰克都以其旺盛的精力而闻名于生物医药产业领域。不久前，在对抗西非埃博拉疫情的战役中，基因泰克就不断加速进行其埃博拉病毒疫苗的研究而受到业界的广泛关注。而现在，基因泰克公司又有新动作。
　　最近公司宣布将与爱荷华州的生物技术公司NewLink公司合作进行癌症免疫疗法NLG919的早期研究。基因泰克希望通过与NewLink基因公司的合作将NLG919与罗氏开发的PD-L1药物结合起来。据公司透露，此次协议的金额将高达10亿美元之多。其中包括了一亿五千万美元的预付金和高达十亿美元的里程碑基金。除此之外，基因泰克公司还将对NewLink公司提供研究方面的技术支持和人力支持。基因泰克对这一协议的重视程度可见一斑。
　　根据协议，NewLink公司将向基因泰克公司提供其开发的NLG919药物分子，这是一种IDO通路移植物。NewLink公司的研究人员认为IDO通路能够作为DP-1和PD-L1检验点抑制剂的替代者。通过阻断IDO通路，科学家就有可能使癌细胞无法再逃脱人体免疫系统的清除机制而被清除。而基因泰克公司也希望通过这次合作，找到将NLG919整合加入联合免疫疗法的途径。
　　“我们通过IDO和TDO化合物生物感兴趣，非常感兴趣的潜在结合基因技术的新疗法的组合，”该声明中说。“我们很高兴引发了这一重要合作伙伴NewLink。我们希望这种合作将导致癌症患者的新疗法。”
　　作为制药巨头罗氏公司的子公司，基因泰克具有世界上最富有创造力的研究团队。这也是公司为什么一直以来都很少寻求研发合作的原因。然而今年以来，基因泰克的研究策略似乎有所转变。公司在今年早些时候收购了Seragon PHarmaceuticals公司。

INCB024360副作用偏大，Indoximod 虽然安全性好，但剂量太大，又是第一代IDO抑制剂，NLG919更值得期待，应等它的1期临床结果出来。

http://www.hfoom.com/clinic/20140519/11979.html
上世纪科学家发现免疫系统中的T细胞受到树突状细胞的控制，树突状细胞不仅呈递抗原、激活T细胞，而且能诱导免疫耐受，避免T细胞攻击正常细胞。1998年Andrew Mellor发现小鼠胚胎滋养层细胞、巨噬细胞表达indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)，这是避免母体T细胞排斥异源胚胎的关键酶。
IDO中文名叫吲哚胺-2,3-双加氧酶，它的作用是降解L-色氨酸、D-色氨酸、5-羟色胺、色胺等吲哚胺。Andrew Mellor提出的假说是，IDO将L-色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，造成局部L-色氨酸缺乏，从而抑制T细胞的增殖。
后来发现人树突状细胞也表达这种酶，并且也抑制T细胞的增殖，1-甲基-色氨酸（IDO抑制剂）可以解除这种免疫抑制作用。更有意思的是大多数肿瘤组成性地（constitutively, 与诱导性相对）表达IDO，人们不禁猜想癌细胞是否也是这样避免被T细胞攻击的？

INCB024360主要副作用：
I期3+3剂量递增试验（NCT01195311）入组了52例已无有效治疗方法的癌症患者，分成50 mg QD; 50 mg , 100 mg , 300 mg , 400 mg , 500 mg , 700 mg BID; 600 mg+食物共8个剂量组，以28天为一个治疗周期。
试验发现3/4级不良反应是疲乏（6例）、腹痛（5例）、低钾血症（5例）、恶心（5例），300 mg、400 mg组出线剂量限制性毒性（放射性肺炎、疲乏），2例ALT/AST升高被认为与药物无关。52例受试者中12例未纳入有效性评价，15例疾病稳定8周以上，8例疾病稳定16周以上，未发现部分应答或完全应答。
犬尿氨酸分析发现300 mg以上剂量的INCB024360可持续抑制90%以上的IDO，50 mg剂量的INCB024360在给药6 h后维持55%左右的抑制作用。
Incyte随后开展了INCB024360联合ipilimumab治疗黑素瘤的I/II期试验，开始入组了7例患者，起始剂量为300 mg BID，出人意料的是5例患者出现ALT升高，试验随即中止。
Incyte不得不降低剂量到25 mg BID，重新入组了8例患者，6例（75%）实现肿瘤缩小，其中3例为部分应答，持续应答时间分别为179天、148天、127+天。1例患者出现3级大肠炎和唾液淀粉酶升高，中止试验。