【WCLC 2017】奥希替尼耐药机制研究进展

研究1：C797S与奥希替尼有效时间

研究者使用NGS检测了一个研究中心队列里33位奥希替尼耐药患者的组织和外周血，中位至治疗失败时间（TTF）为6.9月，T790M最后消失的患者的中位TTF为3月，耐药后T790M缺失可能与竞争性耐药机制如MET扩增、SCLC转化和BRAF V600E突变等有关。C797S突变仅存在于仍保持T790M突变的患者里，比例约为21%，中位TTF为15月。

另外检测了AURA临床试验组里110例患者的外周血，结果显示绝大多数C797S突变患者的TTF大于5.5月，T790M+/C797S+的中位TTF为12.4月，T790M+/C797S-的中位TTF为12.6月，T790M-的中位TTF为5.5月。

研究2：C797S的基因组景观

研究者使用Guardant360 NGS平台检测了61份C797S阳性的奥希替尼耐药患者外周血，82%为T790M/C797S顺式突变（cis），10%为T790M/C797S反式突变（trans），6%为T790M-/C797S+，1%为T790M/C797S顺式和反式复合突变。C797S阳性的奥希替尼耐药患者中，84%伴随其它耐药机制，比如MET扩增（16%），EGFR L792、F795、G796、L798、Q791和P794突变（13%），BRAF 600E突变（5%）、PIK3CA突变（15%）和ALK、RET和NTRK融合突变（8%）等。

研究解读

既往接受过EGFR-TKI治疗后进展的 EGFR 突变NSCLC患者，经奥希替尼治疗耐药后：

（1）T790M突变转阴并不代表可以回到第1-2代EGFR-TKI，需要化疗或者EGFR-TKI联合其它TKI（比如MET抑制剂等）。

（2）C797S阳性比例约为21%，奥希替尼有效时间短于5.5月者，出现C797S突变的概率很低（研究1）。

（3）绝大多数（研究1为100%，研究2为94%）的C797S突变患者，T790M仍保持阳性，而且T790M/C797S反式突变只占10%（研究2）。

（4）C797S阳性的奥希替尼耐药患者中，84%伴随其它耐药机制，增加了后续治疗难度。

（5）MET扩增是最重要的旁路耐药机制，FISH方法检测最靠谱。

（6）SCLC转化，可以通过病理和免疫组化（TTF-1、CD56和SYN）确定，也可以使用NGS（TP53合并RB1失活）或肿瘤指标（NSE和Pro-GRP）预测。（7）原发EGFR驱动基因一直存在，不会消失，耐药突变则会发生时空变化。