晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述）（二）

KRAS 基因突变
KRAS是RAS家族的一员。KRAS的突变会持续刺激细胞生长，并阻止细胞死亡，从而导致肿瘤的发生。伴有KRAS基因突变的NSCLC患者会有更高的复发和转移几率。腺癌、吸烟史及白色人种是KRAS突变的危险因素。目前并没有治疗KRAS基因突变的晚期非小细胞肺癌药物，各大公司的研究重点也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK。
在一项随机研究中，口服的MEK抑制剂司美替尼（selumetinib）联合化疗用于经治的KRAS突变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗相比，其ORR(37%：0%)、PFS（5.3个月：2.1个月）、OS（9.4个月：5.2个月）均有了长足的进步。
HER-2基因突变
HER-2（又名ErbB2）和EGFR一样，也是ErbB受体家族四大成员之一。HER-2是一个增殖驱动，它在NSCLC中的异常表现为扩增、过表达和突变。在NSCLC中，HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%，HER-2突变占1%-2%。大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。
虽然在乳腺癌中，HER-2抑制剂（如曲妥珠单抗、帕托珠单抗和拉帕替尼等）对于HER-2阳性的患者有效，但是这并不适用于肺癌。一项研究对比了单独化疗与化疗联合曲妥珠单抗治疗HER-2阳性的非小细胞肺癌，结果差异并没有统计学意义。
目前仍有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗HER-2阳性非小细胞肺癌患者的研究在进行，我们只能拭目以待。
RET易位
RET基因可以与CCDC6，KIF5B，NCOA4和TRIM33等易位融合。这种现象可以在1%的腺癌患者中发生。但对于年轻的，不吸烟的患者来说，概率可以提升到7%-17%。卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）和普纳替尼（ponatinib）等酪氨酸激酶抑制剂早已被批准应用于RET阳性的其他肿瘤。而对于非小细胞肺癌的临床试验也正在紧锣密鼓的进行当中。
另外，瑞戈非尼（regorafenib）和lenvatinib也是RET抑制剂。
NTRK1（神经营养酪氨酸激酶1型受体）基因融合
NTRK1基因能编码高亲和力的神经生长因子受体（TRKA），从而促进细胞分化。MRRIP-NTRK1 及 CD74-NTRK1 融合都可以导致结构性的 TRKA 激酶活性的改变，从而发挥癌基因的作用。据报道，约有3%的没有其他已知癌基因突变的NSCLC患者肿瘤中可以发现NTRK1基因融合现象。NTRK1抑制剂正在临床试验阶段，如克唑替尼、ARRY-470和来他替尼（lestaurtinib）。
FGFR1（成纤维生长因子受体1）扩增
FGFR1是一种受体型酪氨酸激酶，它通过MAPK和PI3K通路介导肿瘤发生。13%-25%的肺鳞癌可以检测出该种突变，肺腺癌中罕见。
吸烟史FGFR1突变的危险因素。FGFR1突变对预后的影响仍不可知，因为各项报道的结论并不一致。用FGFR抑制剂来治疗肺鳞癌的研究刚刚起步。初步研究的数据表明，用BGJ398（一种广泛的FGFR抑制剂）来治疗FGFR1阳性的肺鳞癌，反应率为11.7%。
DDR2（盘状死亡受体2）基因突变
DDR2是一种只能被胶原激活而非肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体，它能促进细胞迁移、增殖和存活。4%-5%的肺鳞状细胞癌中可以出现DDR2突变。达沙替尼（dasatinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，曾经被用于慢性粒细胞性白血病。最新研究发现，达沙替尼治疗DDR2突变的肺鳞癌同步慢性粒细胞性白血病有效。而达沙替尼治疗DDR2突变的肺鳞癌的临床研究仍在进行中。
PI3K信号通路异常
PI3K信号通路是肿瘤存活和增殖的核心通路。PI3KCA和AKT1基因功能的放大、PTEN基因功能的丧失都会引起PI3K信号通路的改变。据报道，PI3KCA扩增和突变分别占非小细胞肺癌的37%和9%。PI3KCA突变是肺鳞状细胞癌的不良预后因素。PI3KCA抑制剂目前尚未问世。
展望
肿瘤的EGFR和ALK基因检测正逐步成为常规检测项目，而更多的检测也亟待进行。现在的问题是，连续的检测多个基因会导致该项工作效率低下。最近的一项研究证明，原则上多重检测是可行的。通过多重检测，可以快速的为肺腺癌患者找到突变的基因并选择对应的分子靶向药物，可以显著的改善患者生存期。
与此同时，新的癌驱动基因正源源不断的被发现。在一个肺腺癌的全面基因组学研究上，人们发现75%以上的遗传改变是靶向性的。另一项针对肺鳞状细胞癌的基因组研究结果则表明，长时间暴露于致癌微环境会致癌，不管你是什么人种，也不管你生活在哪里。
从非小细胞肺癌分子靶向研究中得出的最新结论将会给患者带来新的治疗希望。接下来的基因组测序将与临床密切相关。
虽然本综述仅仅论述了分子靶向治疗和相关的癌驱动基因，其他的非小细胞肺癌靶向治疗也正欣欣向荣。比如贝伐单抗（一种抗血管生成剂）联合紫杉醇+铂类治疗可以改善患者总生存期。另一个如火如荼的治疗领域是分子调节免疫应答。
随着人们对肿瘤免疫生物学理论的认知不断加深，新的免疫疗法正在飞速发展。比如单克隆抗体的诞生。这些疗法已经在黑色素瘤的治疗中展现了威力。不出意外的话，它们也将在非小细胞肺癌治疗中一展拳脚。
总结
非小细胞肺癌的基因检测已经完全改变了它原来的分型和治疗方式。非小细胞肺癌不再被视为一个疾病，它是一类由不同分子亚型构成的异质性疾病。其结果是，针对性的应用分子靶向药物改善了无数患者的临床疗效。比如在肺腺癌领域，EGFR基因突变和ALK基因重组意味着单纯化疗不再是首选治疗。
不久以前，肿瘤的活检目的仅仅是为了诊断肿瘤。但现在，这种情况已经改变。对非小细胞肺癌患者进行组织活检来测定EGFR和ALK状态已经是一个重要的诊疗步骤。

新人进来学习一下新知识