第四代EGFR靶向药来了！联合奥希替尼治疗有望挽救EGFR耐药

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早在2016年8月世界顶尖学术杂志《nature》就发表文章，宣布了一种能够克服AZD9291耐药的新一代靶向药，如果成功上市，应该算第四代靶向药了。该靶向药叫EAI045，针对一代药物耐药且有T790M突变的病人，或者用三代靶向药耐药且有C797S突变的病人。

C797S是三代药奥希替尼耐药后的重要原因，C797S的出现可以使不可逆EGFR抑制剂（如奥希替尼）在抑制肿瘤细胞增殖和EGFR磷酸化的作用降低了100-1000倍。

Pasi A. Janne教授团队研发了具有突变选择性的EGFR变构抑制剂，即EAI045，由于对EGFR抑制剂产生耐药性的突变不在变构位点，因此“四代靶向药”的变构抑制剂就起到疗效。不过，临床前研究表明EAI045必须与西妥昔单抗联用才能发挥比较可观的疗效，基于两者联用的不良反应较大，临床试验未能成功开展。

近期，该团队在EAI045基础上研发了单药就对EGFR突变（包括C797S）有效的新型变构抑制剂，名为JBJ-02-112-05，疗效在某些情况下优于EAI001。再对该药进行优化，形成了JBJ-04-125-02。

新药在生化分析中对T790M/L858R激酶展现了很好的抑制能力（如下图），IC50（杀死一半肿瘤细胞所需药物浓度）比改造前的两种药EAI045及JBJ-02-112-05更低。值得注意的是，JBJ-04-125-02只对L858R有活性，对19Del并无明显抑制能力。

四代新药的单药疗效：抑制L858R、T790M及C797S的活性

01改良后，抑制EGFR突变总体能力得到提升

多次实验（至少重复了三次）发现， EA1045，JBJ-02-112-05及JBJ-04-125-02三种药物在Ba/F3细胞中对L858R，L858R/T790M及L858R/T790M/C797S的IC50比较，发现JBJ-04-125-02的疗效最好，其中该药又对C797S的抑制能力最强。

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牛刘 · 发表于 2019-5-22 06:50:08

希望四代新药能早日进入到临床试验阶段，给未来的肺癌治疗带来更多的希望。

前奥希替尼或其他TKI仍是患者首选的治疗方案，对于临床上日益出现的耐药问题如何解决，科普君也给大家分享几个常用的方案。

01
科学放化疗

放化疗是肿瘤治疗的三大常规方法中的两个。不管靶向治疗有没有效，都需要提前把放化疗的准备工作做足。

在患者耐受基础上，放化疗是可以为肿瘤的治疗带来积极效果的。但是，这都是建立在科学的基础上，在身体能够承受其副作用的前提下的，如果患者根本无法耐受，那么哪怕它是有疗效的也应该放弃。

02
换一种靶向药

在做了基因检测确定肿瘤靶点后，若使用的靶向药耐药了，那么可以尝试使用适合该靶点的另一种靶向药。

至于选择哪个药，应在主管医生根据患者病情及靶向药耐受情况下制定方案，切不可盲试，否则容易浪费财力还耽误病情。

03
PD-1免疫治疗

如果靶向药和放化疗效果不佳，可以尝试进行PD-1免疫治疗，或者与PD-1联合治疗。

PD-1免疫抑制剂是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一，免疫治疗与放化疗和靶向药物不同的是，他不直接绞杀癌细胞，而是选择从激活自体免疫入手，阻断PD-1与PD-L1结合，使T细胞直接对癌细胞进行攻击。这样一来，产生的不良反应相对而言更轻，大部分患者能更好的耐受治疗。

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