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这类患者接受免疫治疗后,肿瘤进展概率90%!

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5058 5 小曲 发表于 2019-4-24 09:46:48 |

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这类患者接受免疫治疗后,肿瘤进展概率90%!


目前,免疫检查点抑制剂治疗已经逐步成为多种晚期实体瘤新的标准治疗,部分患者甚至能获得长期缓解。但是,单药免疫治疗的有效率不过20-40%,大部分患者并没有从花费巨大的免疫治疗中获益,反而不得不承受免疫治疗所带来的毒副作用,其中最令人战栗的就是肿瘤超进展。

相关研究显示,肺癌中的超进展发生率大致在10%-16%,同时,接受免疫治疗后,超进展发生率是同一个研究中化疗组的3倍。

因此,寻求可以用于预测免疫治疗疗效的生物标志物,提前锁定能够从免疫治疗中获益的人群,避免或降低肿瘤超进展已经成为了迫在眉睫需要解决的问题。

一项来自意大利的研究发现,在34例接受pembrolizumab(派姆单抗,以下简称K药)治疗,且PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者中,90%携带有galectin-3(半乳糖凝集素-3,以下简称Gal-3)强阳性表达的患者在疾病早期会发生快速进展和恶化,而阴性表达的患者则获得疾病缓解。
微信截图_20190422163327.png

Gal-3是什么?
Gal-3(半乳糖凝集素-3)也是β-半乳糖苷结合蛋白家族的成员。研究表明,Gal-3参与癌症进展的许多方面,如果没有它,一些癌症甚至可能无法生存。下图描绘了研究人员了解的一些Gal-3促癌机制,这可能只是Gal-3的冰山一角。
47560554_15366916917305_rId35_thumb.jpg

促进巨噬细胞极化
肿瘤细胞分泌的Gal-3能抑制CD4+和/或CD8+T细胞,还可以将M1型巨噬细胞极化为M2型巨噬细胞。M2型巨噬细胞又被称为肿瘤相关巨噬细胞(TAM),发挥免疫抑制及促肿瘤作用。
多项研究表明,这种巨噬细胞可表达多种刺激肿瘤细胞增殖和存活的细胞因子,包括EGF上皮生长因子、PDGF血小板源性生长因子等,还可以通过破坏基底膜,降解细胞外基质,从而促进肿瘤细胞向周围正常组织侵袭。
M2型巨噬细胞分泌的Gal-3会结合肿瘤细胞以促进肿瘤进展/转移。
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T细胞粘附抑制
相关研究证明,Gal-3可以阻止CD8 + T淋巴细胞(杀伤性T细胞)锁定在肿瘤细胞上。
我们将正常的T细胞攻击比作一个相当英勇的海警船攻击一艘邪恶的走私船。海警船(T-cell)为了取下走私船(肿瘤),接近走私船并在走私船上射击抓钩(LFA-1接收器)以便附着在其上。接下来,海警船离得更近,并且跳板(分泌域)出来,海警(细胞因子和溶解酶)在那里突袭了走私船。
由肿瘤分泌的Gal-3就像一个重网,阻挡了抓钩。Gal-3与LFA-1受体结合并阻止T细胞与肿瘤的粘附,从而阻止T细胞进行最后的打击。
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抑制肿瘤细胞凋亡
细胞内(细胞质,非核)Gal-3是一种众所周知的凋亡抑制剂,存在于多种人类癌症中,如乳腺癌,前列腺癌,甲状腺癌,膀胱癌,结肠直肠癌,胰腺癌和胃癌等。
由于Gal-3在肿瘤细胞中过表达,从而抑制其自身的凋亡信号通路,然后运输到细胞外,诱导T细胞凋亡。肿瘤产生和分泌Gal-3是对抗免疫系统的双重机制。

这些证据都证明了Gal-3在肿瘤的发生、发展、转移等过程扮演重要的角色。同时,Gal-3在免疫系统中发挥的抑制作用,帮助肿瘤细胞免疫逃逸,让人不得不联想到如今大热的免疫检查点抑制剂(PD-1抑制剂)。

Gal-3导致肿瘤超进展

来自意大利的研究团队进行了一项回顾性研究。

研究团队选取了34例PD-L1阳性的 IV期非小细胞肺癌患者,这些患者都接受了pembrolizumab(派姆单抗,国内简称K药)作为一线治疗(每3周静脉注射200mg)。

对于诊断时的肿瘤活组织检查,回顾性地进行Gal-3的表达分析。
微信截图_20190422160016.png

Galectin-3在NSCLC活组织检查中的表达,Gal-3阴性(上)与Gal-3阳性(下)


结果发现,在34名患者中,21名患者(62%)的肿瘤细胞会高表达Gal-3,有13名患者(38%)显示阴性或低/中表达Gal-3。

尽管PD-L1表达高,但几乎所有(21个中的19个)属于高Gal-3表达组的患者在三个治疗周期后显示疾病显著进展。同时,其中两个具有Gal-3高表达(> 95%的阳性细胞)的患者中,观察到早期的超进展性疾病。

相反,大多数肿瘤细胞中Gal-3阴性或低/中等表达的患者对K药具有早期和持久的客观反应。根据免疫相关反应标准(iRECIST),具有Gal-3阴性的患者显示出最佳治疗反应。
微信截图_20190422160646.png
Gal-3高表达的患者(红线)显示疾病进展;表达阴性 - 低/中程度表达Gal-3的肿瘤患者(绿色)得到缓解,其中一名患者完全缓解

总结与分析

毫无疑问,Gal-3在肿瘤的发生、发展、转移等过程中起着至关重要的作用,具有多种机制帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的追查,我们现在知道的一些机制,只是冰山一角,Gal-3有潜力成为免疫治疗的新靶点。

根据意大利研究团队的相关试验,Gal-3有可能是免疫治疗超进展/无效的元凶。即便PD-L1高表达,Gal-3高表达的患者可能不会从免疫治疗中受益。

现在,研究团队正在开展更大规模的临床试验,如果证明这个假设成立,Gal-3检测会避免或降低肿瘤超进展的风险,将免疫治疗的安全性将再上一个台阶。

我们期待更多试验信息的公布,给患者的用药方向提供更多的思路。
微信截图_20190416140113.png

5条精彩回复,最后回复于 2019-5-27 08:02

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子弹  大学四年级 发表于 2019-4-24 10:03:08 | 显示全部楼层
谢谢分享!

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中微子MWXX  大学四年级 发表于 2019-4-24 12:24:58 | 显示全部楼层
感谢楼主分享与总结!免疫方面还是有许多课题需要进一步研究,当然希望能够有越来越多有效的方案,也希望随着科技的不断发展进步最终攻克这一难题!祝福楼主家和大家都好运!
感谢楼主分享,好人一生平安

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请问这个Galectin3必须用癌组织检测吗?

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