特罗凯联合贝伐单抗 1+1>2?

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一线治疗

INNOVATIONS二期临床试验，将224名IIIB/IV期非鳞NSCLC患者随机分配入组，111名患者特罗凯+贝伐单抗（EB），113名患者吉西他滨+顺铂+贝伐单抗（PGB）。结果显示，化疗组对比特罗凯组：总有效率36%vs12%，无进展生存期6.9个月vs3.5个月，总生存期17.8个月vs12.6个月。

日本JO25567二期临床试验，将152位初次治疗的EGFR突变患者随机分配入组，77名患者进行特罗凯单独治疗，75名患者进行特罗凯与贝伐单抗联合治疗。结果显示，特罗凯联合贝伐单抗对比特罗凯单药，3级以上副作用91%vs53%，总有效率69%vs64%，无进展生存期16个月vs9.7个月，其中EGFR 19缺失亚组（18.0个月vs10.3个月），EGFR 21突变亚组（13.9个月vs7.1个月）。联合治疗组有41%的患者因为无法耐受副作用而退组，主要的副作用是蛋白尿（15%）和出血（12%）。根据该临床结果，2016年欧盟批准特罗凯联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变的不可切除性晚期、转移性或复发性NSCLC成人患者。

维持治疗

ATLAS 临床 III 期试验，1145名NSCLC 患者接受一线含铂化疗联合贝伐单抗治疗后，743名未出现病情进展或显著毒性事件的患者随机分配接受特罗凯联合贝伐单抗维持治疗或特罗凯维持治疗。结果显示，特罗凯联合贝伐单抗组的3级上不良反应更多，无进展生存期有改善（4.8个月vs3.7个月），总生存期无显著性差异（14.4个月vs13.3个月）。

二线治疗

BeTa临床 III 期试验，NSCLC 患者一线化疗治疗进展后，319名患者接受特罗凯联合贝伐单抗治疗，317名患者接受特罗凯治疗。联合组对比单药组，3级以上副作用60%vs48%，总有效率13%vs5%，无进展生存期3.4个月vs1.7个月，总生存期9.2个月vs9.3个月。

荟萃分析

一项荟萃分析结果显示，特罗凯联合贝伐单抗方案的受益人群为小于65岁，PS评分小于2，不吸烟的亚洲腺癌患者。

作用机制

KohFurugaki建立了四种人源性肿瘤组织异种移植模型：HCC827（EGFR 19缺失），HCC827-EPR（EGFR 19缺失+T790M），HCC827-vTR（EGFR 19缺失+MET扩增），NCI-H1975（EGFR 21突变+T790M），见表1。

贝伐单抗单药对四种肿瘤模型的微血管密度（MVD）均有抑制作用，见图1。

特罗凯联合贝伐单抗对HCC827（EGFR 19缺失）有强烈抑制作用，对HCC827-EPR（EGFR 19缺失+T790M）和HCC827-vTR（EGFR 19缺失+MET扩增）的抑制作用较弱，对NCI-H1975（EGFR 21突变+T790M）肿瘤模型无抑制能力，见图2。HCC827-EPR和NCI-H1975结果不一致，可能是因为HCC827-EPR的T790M丰度较低（仅10%），而NCI-H1975高达80%。

令人感兴趣的是，特罗凯联合贝伐单抗在间歇停药时没有出现爆发性反弹，肿瘤在空窗之后增长缓慢，特罗凯单药与之相反，见图3。

本试验没有发现贝伐单抗的疗效预测生物指标，比如VEGFR和NRP。

结论：特罗凯联合贝伐单抗能延长特罗凯的耐药时间，但不能对付EGFR T790M突变的耐药肿瘤。特罗凯联合贝伐单抗的耐药机制仍待研究。亚洲人使用贝伐单抗（15mg/kg）的副作用相对欧美人较大，是否需要调整剂量值得关注。

国内临床信息

广东省人民医院正在进行特罗凯联合贝伐单抗或特罗凯一线治疗EGFR突变NSCLC患者三期临床，联系医生：周清。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02759614