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JMC:罗氏新一代EGFR-T790M抑制剂

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48606 2 小曲 发表于 2018-7-14 15:08:17 |

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EGFR抑制剂按药物化学结构主要分为二类:基于喹唑啉母核结构的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等,与ATP竞争性结合在敏感突变的EGFR激酶域,主要的耐药机制是T790M突变,从而改变了ATP 的亲和性,导致EGFR TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。基于氨基嘧啶母核结构的阿法替尼、WZ4002、艾维替尼和奥希替尼等,能与EGFR 20号外显子第797位点上的半胱氨酸(C797)共价键结合且作用于T790M。
为了解决C797S突变导致的奥希替尼耐药问题,罗氏制药旗下基因泰克(Genentech)公司的Bryan K. Chan等设计了一款非共价键结合的EGFR-T790M抑制剂。
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21号目标分子对野生型EGFR细胞系作用很弱,对敏感EGFR细胞系和T790M耐药细系有很强的抑制作用。
在狗身上口服给药,21号目标分子的血浆清除率为13mL/min*kg,此时生物利用度为30%。21号目标分子在小鼠肿瘤模型(EGFR L858R+T790M)上口服剂量50mg/kg,8小时后超过体外IC50的血浆浓度水平(0.027μM)。
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21号目标分子对EGFR敏感突变和T790M耐药突变均表现出强效的抑制作用,具有良好的成药潜力,进一步的研究在进行中。
本文翻译自:BryanK.Chan.JMC 2016.
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2条精彩回复,最后回复于 2018-11-30 16:19

好消息,希望尽快有c797s耐药研究进展

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18952090760  大学一年级 发表于 2018-11-30 16:19:41 | 显示全部楼层
好消息,期待成果

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