多吉美（索拉菲尼）使用说明书

多吉美（索拉菲尼）使用说明书
最初批准：2005
-----------------------------适应证和用途---------------------------
多吉美是一种激酶抑制剂适用于治疗
（1）不可切除的肝细胞癌
（2）晚期肾细胞癌
-----------------------剂量和给药方法------------------------
（1）400 mg(2片)口服每天2次无食物。
（2）为处理怀疑不良药物反应可能需要中断治疗和/或减低剂量。
剂量可减低至400mg每天1次或至400 mg每隔天1次。
-----------------------剂型和规格--------------------
  200mg片
-------------------------------禁忌证-------------------------------
（1）已知对索拉非尼或多吉美的任何其它组分患者中禁忌多吉美。
（2）在鳞状细胞肺癌患者中禁忌联用多吉美与卡铂和紫杉醇。
-------------------------警告和注意事项----------------------
（1）可能发生心脏缺血和/或梗死。考虑暂时或永久终止多吉美。
（2）可能发生出血，如出血需要医学干预，考虑终止多吉美。
（3）高血压通常发生在治疗疗程早期并用抗高血压治疗处理。需要时在头6周和其后和治疗时定期监测血压。
（4）常见手足皮肤反应和皮疹。处理可能包括局部治疗对症缓解，暂时中断治疗和/或调整剂量，或在或持久情况，永久终止。
（5）胃肠道穿孔是一种不常见不良反应。胃肠道穿孔事件中，应终止多吉美治疗。
（6）进行重要手术患者中建议暂时中断多吉美治疗。
（7）当同时给予主要通过UGT1A1通路代谢/消除物质(例如，伊立替康)时建议谨慎。
（8）当同时给药多西紫杉醇[docetaxel] 时建议谨慎。
（9）当同时给药阿霉素[doxorubicin]时建议谨慎。
（10）当给予妊娠妇女时多吉美可能引起胎儿危害。应忠告有生育能力妇女当用多吉美避免成为妊娠。
-------------------------------不良反应------------------------------
最常见不良反应(≥20%),被认为与多吉美相关是疲劳，体重减轻，皮疹/脱屑，手足皮肤反应，脱发，腹泻，厌食，恶心和腹痛。
---------------------------------药物相互作用----------------------------
（1）卡铂和紫杉醇：当索拉非尼和紫杉醇同时给药AUC增加，谨慎。
（2）UGT1A1(例如，伊立替康)和UGT1A9底物：当与多吉美同时给药时药物AUC增加，谨慎。
（3）多西紫杉醇：多西紫杉醇当与多吉美同时给药时AUC增加。谨慎。
（4）阿霉素：阿霉素当与多吉美同时给药时AUC增加。谨慎。
（5）氟尿嘧啶：氟尿嘧啶[fluorouracil]当与多吉美同时给药时AUC变化。谨慎。
（6）CYP2B6和CYP2C8底物：当与多吉美同时给药时，全身暴露预期增加。谨慎。
（7）CYP3A4诱导剂：预期增加索拉非尼的代谢和减低索拉非尼浓度。
（8）新霉素：当与口服新霉素[neomycin] 索拉非尼AUC减低。谨慎。
----------------------------特殊人群中的使用-------------------
（1）肝受损：在有Child-Pugh A和B肝受损HCC患者中无需调整剂量。未曾在有Child-Pugh C肝受损患者中研究多吉美。
（2）肾受损:未曾在正在进行透析患者中研究多吉美。

完整处方资料

1 适应证和用途
1.1 肝细胞癌
多吉美适用于有不可切除肝细胞癌(HCC)患者的治疗。

1.2 肾细胞癌
多吉美适用于有晚期肾细胞癌(RCC)患者的治疗。

2 剂量和给药方法
推荐的多吉美每天剂量是400 mg(2 × 200 mg片)服用每天2次无食物(至少在进餐前1小时或后2小时)，应继续治疗直至患者从再也治疗无临床效益或直至发生不可接受毒性。

处理怀疑不良药物反应可能需要暂时中断和/或减低多吉美治疗剂量。当需减低剂量，多吉美剂量可减低至400 mg每天1次，如需要另外减低剂量，多吉美可减低至单次400 mg剂量每隔天1次[见警告和注意事项(5)]。

表1中概述对皮肤毒性建议的剂量调整。

同时强CYP3A4诱导剂：同时使用强CYP3A4诱导剂可减低索拉非尼血浆浓度和应避免(例如，圣约翰草，地塞米松[dexamethasone]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，利福平[rifampin]，利福布汀[rifabutin]，苯巴比妥[Phenobarbital])。虽然未曾研究过增加剂量，如必须同时强CYP3A4诱导剂给药，可考虑增加多吉美剂量。如多吉美剂量增加，应仔细监视毒性[见药物相互作用(7.7)]。

3 剂型和规格
片含索拉非尼甲苯磺酸盐(274 mg)等同于200 mg of 索拉非尼。

多吉美片为圆形，双凸，红薄膜包衣片，在一侧凹入“Bayer十字”和在另一侧“200”。

4 禁忌证
已知对索拉非尼或多吉美的任何其它组分患者中禁忌多吉美。

鳞状细胞肺癌患者中禁忌联用多吉美与卡铂和紫杉醇 [见警告和注意事项(5.8)].

5警告和注意事项
5.1 心脏缺血和/或梗死的风险
在HCC研究中，多吉美患者中心脏缺血/梗死的发生率是2.7%相比较安慰剂组为1.3%；而在RCC研究1中，心脏缺血/梗死的发生率多吉美组(2.9%)与安慰剂组(0.4%)比较较高。此研究排除有不稳定冠状动脉疾病或最近心肌梗死患者。发生心脏缺血和/或梗死患者应考虑暂时或永久终止多吉美。

5.2 出血的风险
多吉美给药后可能发生出血风险增加。在HCC研究中，不管原因的过量出血不明显而多吉美患者中来自食道内脏出血率为2.4%和安慰剂患者为4%。多吉美患者报道来自任何部位有致命结果的出血为2.4%而安慰剂患者为4%。在RCC研究1中，多吉美组不管致病原因的出血被报道为15.3%和安慰剂组为8.2%。多吉美患者中CTCAE 3和4级出血的发生率分别为2%和0%，和安慰剂患者分别为1.3%和0.2%。RCC研究1中各治疗组均有1理致命出血。如任何出血需要医学干预，应考虑永久终止多吉美。

5.3 高血压的风险
多吉美治疗头6周和其后和治疗时应每周监测血压1次，如需要，按照标准医疗实践，在HCC研究中，多吉美-治疗患者报道的高血压约9.4%而安慰剂组为4.3%。在RCC研究1中，多吉美-治疗患者报道的高血压约16.9%而安慰剂组为1.8%患者。高血压通常是轻至中度，发生在治疗疗程早期，而且用标准抗高血压治疗处置。在严重持久高血压情况中，尽管开始抗高血压治疗，应考虑暂时或永久终止多吉美。在HCC研究中1/297例多吉美患者由于高血压永久终止，和在RCC研究1为1/451例多吉美患者。

5.4 皮肤学毒性的风险
手足皮肤反应和皮疹代表归咎于多吉美的最常见不良反应。皮疹和手足皮肤反应寻常是CTCAE 1级和2和一般出现在用多吉美治疗的头6周期间。皮肤学毒性的处理可能包括局部治疗为对症缓解，暂时治疗中断和/或调整多吉美剂量，或在严重或持续病例终止多吉美。HCC患者中多吉美患者4/297例发生由于手足皮肤反应永久终止治疗而RCC中为3/451例多吉美患者。

5.5 胃肠道穿孔的风险
胃肠道穿孔是一种不常见不良反应和服用多吉美患者曾报道小于1%。在有些病例中这不是伴随明显腹腔内肿瘤，在胃肠道穿孔事件中，应终止多吉美治疗。

5.6 华法林同时给药
某些用华法林[warfarin]患者中当用多吉美治疗曾报道不常见出血或国际标准化比率(INR)中升高。患者同时用华法林应定期监测凝血酶原，INR或临床出血发作的变化。

5.7 伤口愈合并发症
未曾进行正式研究多吉美对伤口愈合的影响。在进行重要手术患者中建议暂时中断多吉美治疗。重要手术干预后关于再次开始多吉美治疗的临床经验有限。所以，重要外科干预后应根据适当伤口愈合临床判断决定恢复多吉美治疗。

5.8 在非小细胞肺癌中多吉美与卡铂和紫杉醇联合使用
一项未化疗有期IIIB-IV非小细胞肺癌患者中随机化对照试验，进行卡铂和紫杉醇与或无索拉非尼的安全性和疗效比较，因为用添加索拉非尼不改善总生存被提早停止。在有鳞状细胞癌患者子组的分析中(前瞻性分层)，观察到有添加索拉非尼与单独卡铂和紫杉醇治疗比较死亡率较高(HR 1.81，95% CI 1.19-2.74)。对这个发现未确定原因[见禁忌证(4)]。

5.9 与UGT1A1底物相互作用
索拉非尼可引起UGT1A1的底物药物血浆浓度增加。建议谨慎当给予多吉美与主要通过UGT1A1通路代谢/消除化合物(例如, 伊立替康[irinotecan])[见药物相互作用(7.2)]。

5.10 与多西紫杉醇相互作用
索拉非尼可能引起多西紫杉醇血浆浓度增加。建议谨慎当多吉美与多西紫杉醇同时给药[见药物相互作用(7.3)]。

5.11 与阿霉素相互作用
索拉非尼阿霉素血浆浓度可能引起增加。建议谨慎当多吉美与阿霉素同时给药[见药物相互作用(7.4)]。

5.12 肝受损
肝受损可能引起索拉非尼的血浆浓度减低。跨越研究比较资料提示在HCC患者比非-HCC患者(无肝受损) 索拉非尼水平较低。有轻度(Child-Pugh A)和中度(Child-Pugh B)肝受损HCC患者间索拉非尼的AUC相似。未确定在非-HCC患者有肝受损的最佳剂量[见特殊人群中的使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。

5.13 新霉素
同时口服给予新霉素引起索拉非尼暴露减低[见药物相互作用(7.12)]。

5.14 妊娠中使用
在妊娠妇女中没有用多吉美适当和对照良好研究。然而，根据其作用机制和动物中的发现，多吉美给予妊娠妇女时可能引起胎儿危害。在动物中，在母体暴露显著低于人在推荐剂量400 mg每天2次暴露时索拉非尼引起胚胎-胎儿毒性。应忠告有生育能力妇女当用多吉美时避免橙橙妊娠。如妊娠期间使用此药，或如服用此药时患者成为妊娠，应告知患者对胎儿潜在危害[见特殊人群中的使用(8.1)]。

6 不良反应
在警告和注意事项节中更详细讨论以下风险(5)：
（1）心脏缺血，梗死[见警告和注意事项(5.1)]
（2）出血[见警告和注意事项(5.2)]
（3）高血压[见警告和注意事项(5.3)]
（4）手足皮肤反应和皮疹[见警告和注意事项(5.4)]
（5）胃肠道穿孔[见警告和注意事项(5.5)]
（6）伤口愈合并发症[见警告和注意事项(5.7)]

因为临床试验是在广泛不同条件性进行，在某药临床试验中观察到不良反应率不能直接与另一药物临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在节6.1和6.2叙述的数据反映参加在肝细胞癌(N=297)或晚期肾细胞癌(N=451)安慰剂对照研究在748例患者暴露于多吉美的数据。

在有HCC或RCC患者中最常见不良反应(≥20%)，被认为与多吉美相关，是疲劳，体重减轻，皮疹/脱屑，手足皮肤反应，脱发，腹泻，厌食，恶心和腹痛。

6.1在HCC研究中不良反应
表2显示报道至少10%患者和多吉美组比安慰剂组发生率更高经受不良反应HCC患者的百分率。接受多吉美患者报道CTCAE 3级不良反应为39%与之比较接受安慰剂患者为24%。接受多吉美患者CTCAE 4级不良反应是6%与之比较接受安慰剂患者为8%。
  
用多吉美治疗患者报道高血压为9%和安慰剂治疗患者为4%。多吉美治疗患者报道CTCAE 3级高血压为 4%而安慰剂治疗患者为1%。任何治疗组均无患者报道CTCAE 4级反应。

接受多吉美报道出血为18%和安慰剂患者为20%。安慰剂组CTCAE 3和4级出血率也较高(多吉美CTCAE 3级 – 3%和安慰剂为5%和多吉美CTCAE 4级 –为2%和安慰剂为4%)。多吉美治疗患者中报道来自食道内脏出血为2.4%而安慰剂治疗患者为4%。
用多吉美治疗患者报道肾衰竭<1%和安慰剂治疗患者为3%。

多吉美和安慰剂组二组导致永久终止不良反应率相似(包括那些伴随进展疾病)(多吉美患者为32%而安慰剂患者为35%)。

谢谢，已学习