病友语录：一、关于基因突变与用药

前言：
我是个初学者，医学知识很差，对于那些专业文章，啃起来相当困难，那些专业术语、深奥理论，看了半天，还是晕头转向。而病友们所发表的一些看法和作法，比较简单明了，懂了就有所收获。所以我大量看了病友们的言论及治疗贴。病友们这些说法和作法，特别是大家公认的，大多是比较成熟的，有理论依据的，或是经过实践检验，坛内前辈们认可的宝贵经验，可以说这些都是以生命为代价而提炼出的宝贵财富。值得珍惜。我下载了不少的病友语录，搜集的过程就是学习的过程，使我明白了不少道理，大致知道该怎么作，我这个非正版大夫就是在这样的基础上给家人治病的，多么令人无奈和悲哀！
再者，眼下最重要的任务是治病，没有太多的时间和精力琢磨哪些太专业的文章，这也是使我成为二手求医者的重要原因。特耐药后医院已经没什么办法了，主任大夫劝我：认命吧！人不能跟命争！所以我就变成了主治大夫，我能放弃吗！老伴陪我已经整50年了，我能撒手吗？尽量延长老伴的生命，在生命尽头让她少受些痛苦，于我少些遗憾，也就是我告别人世前的最大心愿了。今天----农历正月初九，是我老伴76岁生日，我就把这份学习笔记，作为生日礼物献给我不幸的老伴吧！老伴的病龄为叁岁零拾个月，愿老天让她再多陪伴我几年吧！
我发病友语录的目的主要有以下几点：
1、搜集、归纳、整理、编辑病友语录的过程，就是我不断学习提高的过程。这些知识就是我给家人看病的本钱，可以说这些知识它关系到我老伴的生命，我怎能不下功夫去努力作好它呢！
2、我在编辑中发现，对同一问题会有不同的看法和主张，这很正常，大家可以相互讨论交流，使问题更加明晰，对我们这些初学者将会受益非浅。
3、发帖还有一个目的：希望大家能对语录，特别是不准确、有问题甚至错误的说法和作法，作出点评，给予指正、纠偏，避免误导。这对大家来说，将是功德无量的大好事。
4、再有，还希望大家多提供一些新的想法和作法，群策群力使内容更加丰富，水平得到提高，使大家获益更多。
作一名称职的编辑，可不是一件容易的事，他应该是这一行的行家里手，有着较高的辨别能力，才能把有价值有内涵的东西呈现给大家。我肯定作不到这一点，所以语录编辑中可能有不少疏漏和错误，请大家多多原谅，并能给予指正。多谢了！

(一)、有关基因及基因突变的认识
▲平安：这是我回答bluest的站短，既然有人感兴趣这种问题我就把它贴上来。我认为我说得很明白了。
问1、基因的突变（mutation），扩增（amplification）和高表达（overpresstion）是一回事吗？有何区别？
基因突变------是指基因组DNA分子发生的突然的可遗传的变异。DNA的一段“有意义（能指导合成一种功能蛋白）”的片段叫一个基因。DNA是由腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶四种碱基组成的。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。
基因扩增-----就是以一个基因的碱基序列为模板，复制出许多一摸一样的基因序列。知道PCR仪吗？那就叫基因扩增仪。可以百度搜索一下PCR的原理，就可以理解基因扩增了。肿瘤学上谈基因扩增，通常是指基因复制增多现象，也就是正常细胞是1:1复制基因，癌细胞可能1:2.。。。n。  基因复制增多，当然这个基因指导翻译合成蛋白质也会增多，该蛋白质（假设为EGF、VEGF）功能也增加。基因扩增可以是由于基因突变，也可能是其他机制引起。
高表达---即基因高表达。就是正常时某一个基因指导合成5个蛋白质分子，现在指导合成8个、10个了。
某基因突变后极有可能使得该基因复制活跃，这就出现“基因扩增”。也可能使得该基因的指导合成蛋白质的功能更强，这就出现高表达。 所以高表达可以由基因扩增引起，也可以由基因突变引起。
问2、我看到有文章说Crizotinib(克唑替尼对))MET扩增有效，对不扩增或突变的都无效。基因的突变和扩增有关系吗？为什么一种药只对扩增有效，对突变无效呢。
答：基因突变后可能引起扩增，也可能不引起扩增。意思就是这种药就只对那种有扩增的人有效。作为病人，你没有必要钻这种牛角尖的。
▲老马：名词解释
第一代EGFR抑制剂：易瑞沙、特罗凯、凯美纳
第二代EGFR抑制剂：来那替尼Neratinib、Dacomitinib（PF00299804）、阿法替尼Afatinib
第三代EGFR抑制剂：WZ4002、Rociletinib（CO-1686）、Mereletinib（AZD9291）等
ΔE746_A750缺失： EGFR外显子19缺失
L858R突变： EGFR外显子21点突变
T790M突变：EGFR外显子20插入突变。原生T790M突变极少，EGFR突变病人服用第一代EGFR抑制剂耐药后约50%为T790M突变。
L718Q突变、C797S突变、L844V突变为不可逆EGFR抑制剂主要耐药突变。其它一些小概率的突变不讨论。
▲bkcui：有些朋友问我关于突变、扩增、高表达之间的区别，如果搞科普的其实很难用几句话说明白，如果从专业角度解释突变与扩增是DNA水平，高表达是蛋白质水平的描述。但是DNA决定RNA和蛋白质，因此也是相关的。通常DNA扩增伴随着蛋白的高表达，突变的基因有的是没有意义的，有的是和细胞增殖、凋亡特别关键的，对于肿瘤生长发展特别关键，影响特别大，就成为driving Mutation , 就驱动突变，如果抑制了这个突变信号肿瘤就会死亡。
▲peapod： 2015年度诺贝尔化学奖的得主是托马斯•林达尔、保罗•莫德里奇和阿齐兹•桑贾尔，他们因为描述并解释了细胞修复DNA的机制以及对遗传信息的保护措施而获奖。他们的研究对未来肿瘤治疗能带来哪些启示和帮助?
DNA被监控、校对和修复
我们知道，每个人都是由一个受精卵长成现在的样子，而这个受精卵包括了来自父亲和母亲的各23条染色体。在受精卵分裂的过程当中，每个细胞的基因都保持着最原始的样子，不发生任何改变。
从化学的角度看，这几乎是不可能的，虽然每一次的基因复制都面临着很小的风险发生变异，但是经过了数十万亿次分裂之后，总会有一次失败的复制。然而我们却不会因此而变成“蜘蛛侠”或者“绿巨人”,这正是因为这三位科学家发现的基因修复机制在起作用。他们发现DNA被一大群蛋白质监控着，这些蛋白质起着校对的作用，它们持续地校对着基因，并对发生的任何损伤进行修复。
发生损伤的部位易出现肿瘤
那么，基因和肿瘤有什么关系?这还要从肿瘤的发生机理来解释。目前主流观点认为，当人体的细胞复制了数十万亿次后，偶尔出现复制失败的时候，特别是控制细胞凋亡的基因失去了功能，而这个基因复制失败的细胞逃避了人体的免疫清除系统，并且在合适的“土壤”中(如肝脏、肺、胃等)扎根生长，那么这就是肿瘤。
哪些地方容易发生损伤，哪些地方就容易出现肿瘤。如肺癌好发于吸烟人群，尼古丁造成肺支气管上皮损伤，损伤之后又出现修复，如此反复几十年，终究会有某一次突变导致了肺癌的发生。再如贲门癌好发于反流性食管炎的病人，这是由于反复的胃酸反流至食管造成腐蚀、修复、腐蚀的循环，会加速食管上皮的变异。
用基因修复来抑制肿瘤
如果人们能找到一个办法，促进人体的基因修复能力，那么就可以在基因复制的过程中进一步减少突变的发生，从而使发生肿瘤的概率进一步减低。如果能找到一个强大的基因修复工具来修复已经发生突变的基因，还可以让已经成为肿瘤细胞的基因修复至正常状态，即恢复原先的凋亡能力，可以从“长生不老”的肿瘤细胞变回正常细胞。
基因修复是一把利剑，希望这项诺贝尔奖项可以让更多人投身到与此相关的研究工作当中，最终发现可以治愈肿瘤的武器。

续1
▲peapod：自2015年1月奥巴马提出将启动精准医疗计划，精准医疗这个词就开始倍受关注。特别是美国的精准医疗计划要致力于治愈癌症和糖尿病等疾病，将加快在基因组层面对疾病的认识，使医生能够准确了解病因、针对性用药。将基因的因素作为计划的核心及基础，从基因组学层面看待癌症，势必从某种层面改变现有的癌症诊断及治疗模式。
到底什么是精准医疗？度娘了一下，是这么说的：“精准医疗（Precision Medicine）是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。”说白了，精准医疗就是说，我们每个人都是不一样的，治病不能一概而论，要以个人为中心，从不同维度将患者进行细分，对症下药。美国为什么要砸钱研究肿瘤和基因之间的关系？这又与精准医疗有何联系呢？国际上早已认可肿瘤本质上是一种基因病，是由于调控细胞周期的基因发生了基因突变，从量变到质变、长期累积而致的疾病。既然肿瘤是种基因病，那么就必须从基因层面找到病因，对症下药，精准打击肿瘤，进而总结为“同癌异治”、“异癌同治”的治疗理念。理解这两个概念很简单，从我们经常听到的一些现象入手。
现象1：A先生和B先生都患有肺癌，给A先生和B先生均使用吉非替尼后，A先生病情得到了极大的缓解，而B先生不但没有缓解，反而病情进展。
以上现象在肿瘤的治疗过程中十分常见，同种肿瘤的患者对于同种抗肿瘤药物的反应千差万别，其本质上是由于导致肿瘤的驱动基因突变是不同的，针对不同的基因突变应区别用药，即使是相同的肿瘤类型，也需要根据基因检测结果使用不同的靶向药物进行治疗。
现象2：A先生患有肺癌，C先生患有结直肠癌，给A先生和C先生均使用吉非替尼后，病情均得到了极大的缓解。
不同类型的肿瘤患者对于相同的抗肿瘤药物反应却相同，又是怎么一回事？其本质上是由于导致不同肿瘤的驱动基因突变却是相同的，只是发生在了不同的部位。针对相同的基因突变采用同种治疗方案，即使是不同的肿瘤类型，也有可能产生同样的治疗效果。
▲癌症科普：我们知道，癌症是由于基因突变造成的，而每一个癌症里的突变基因数目不止一个，千差万别。最近一项系统性基因测序研究表明，肺癌病人平均每人突变数目接近5千个！这么多的变量随机组合，导致每个病人都有点不同。中国这60多万肺癌病人，其实更像60万种不同的疾病。当然，这不是说我们需要60万种不同的治疗肺癌的药。因为5千个突变里面，只有几个突变是关键的，抓住了这几个关键基因，我们就有可能开发比较有效的药物。
▲axi：18,19,21敏感突变，20抗药突变。不仅不同肿瘤有着不同的基因突变，同一肿瘤的不同部分也是如此。这一发表在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上的研究发现将有助于解释为什么癌症难于研究和治疗。也表明根据取自肿瘤某部分的活组织检测做出的关于疾病预测或最佳疗程的临床结论有可能会相互矛盾。在原发性肿瘤EGFR突变阳性的患者中，50%的转移性肿瘤无突变。与此相反，在转移性肿瘤突变阳性者中，有65%原发性肿瘤突变阴性。这些成对的原发及转移肿瘤突变不一致率达27%。
▲癌症科普：癌细胞不仅保留了基本进化能力，而且更强，针对我们给它的药物，癌细胞不断变化，想方设法躲避药物的作用。 Ceritinib在临床试验的时候，就发现有很多癌细胞在治疗几个月以后就丢弃了突变的ALK基因，而产生新的突变来帮助癌症生长，这么快的进化速度，总是让我感叹自然界面前人类的渺小。
▲癌症科普：”免疫疗法“的靶点是正常免疫细胞，目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。因此相对上面三点传统治疗中的缺陷，”免疫疗法“ 在理论上有巨大优势：（一）它不直接损伤，反而增强免疫系统。（二）可以治疗多种癌症，对很多病人都会有效。（三）可以抑制癌细胞进化，复发率低。

续2
▲活着： 前段时间看到一篇文章说到：美国科学家曾预言:：人类最终消灭恶性肿瘤不是依赖化学药物和放射线，而是要依靠解决机体的免疫和谐。医学科学家初步研究表明，原来人体内有一套完整的防卫机构——免疫系统，人体免疫系统的和谐是癌症自然消退的主要原因。
现在医药生物科学暂时无法探究癌症自然消退的原理。。。但通过提升、加强免疫机制来治疗癌症是正确的思路，因为癌症的发生也是因为正常的免疫系统因不同原因（许多负面因素）冲击而走到“负突变”，导致正常细胞恶变而变成癌症的；如果要治愈癌症，是否必须要逆转这种免疫恶化来达成？
如何逆转已经有恶变的免疫体系？我们从听到的和身边发生的奇迹般自愈现象我们可以看到：所有病人都能完全放下，在癌症面前做到真正的“视死如归”；这是否给我们一个暗示：在极度放松放下的情况下，免疫系统是否能达到极致，从而走到“正突变”去剿杀癌细胞！？但是如何才能完全放下，做到“忘我，无我，非我”的地步，达到“四大皆空”的境界，是所有病友要来努力的，但这点相当不容易。。。我想傻子、呆子不得癌症是否也多少证明了这点！
▲今生：目前肺癌靶向治疗药物研究中针对的热点“驱动”基因包括EGFR，ALK，c-MET，K-RAS，FLT-3, c-Kit以及VEGFR等，其中由EGFR基因突变“驱动”的肺癌病人在亚洲肺癌人群中的占比远远高于欧美。因此针对EGFR突变的分子靶向药物在亚洲，特别是中国有非常广泛的适用人群。
▲costa_na：1. EGFR突变和人种相关性较为密切，相比高加索人种，亚裔的突变率更高。 2. 除了EGFR/KRAS/ALK-EML4/BRAF，NSCLC还有以下几种突变类型：HER2, present in 2% of tumors.。PI3KCA, present in 2% of tumors.。AKT1, present in 1% of tumors.。3. MET的异常更多见于扩增而不是突变。
▲bluest：HER家族包括HER1，HER2, HER3, HER4。HER1=EGFR。HER3和HER4一般不发挥作用，主要是HER1和HER2.
▲sunshiney：我知道的基因突变,都是个人观点.先说肺癌,他包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌; 非小细胞肺癌又分为腺癌,鳞癌和大细胞肺癌.我这里主要列一下非小细胞肺癌中腺癌的一些基因突变.腺癌的基因突变主要集中在EGFR, KRAS, BRAF, ALK(基因融合,非点突变)和c-Met.
其中EGFR是大家讨论最多的,也是突变最多的基因,不同文章报道的范围从20%到60%不等. EGFR突变主要是858位的点突变,以及外显子19上的部分缺失.大家谈到的790突变,是在这个基础上产生的一种EGFR抑制剂耐药性的突变,第二,三代的抑制剂主要针对这个.
关于KRAS突变,也有10%-30%的不同报道, 突变主要集中在第12-13位.目前没有针对KRAS的抑制剂.有一点大家可能要注意是KRAS突变的患者,EGFR抑制剂是不会有药效的. KRAS通路下游BRAF在腺癌里也比较常见,有2%左右的突变几率.BRAF的突变主要是第600位,也有部分是469和594位.现在已有很好的BRAF抑制剂, 像维罗非(Vemurafenib)和trametinib.
ALK基因融合在腺癌里也有近5-6%的比率，但是ALK不是基因本身的突变，而是通过和其他基因融合导致了持续的高表达。Selumetinib作为MEK抑制剂，是在没法抑制KRAS情况下一个很好的取代手段。目前MEK抑制剂主要是trametinib曲美替尼和selumetinib(AZD6244)，前者已经上市，主要是做黑色素瘤；后者和多西他赛联用于KRAS突变的非小细胞肺癌，目前是III期临床。但是从已经公布的II期结果看，总生存率上联用比多西他赛单用有一定提高，但是没有统计学差异。
至于MEK抑制剂和BRAF抑制剂的联用，我没有看到在非小细胞肺癌上有用，多数是用于黑色素瘤。这个联用的副作用应该还是比较大的应该。
▲康来：据统计易瑞沙平均耐药时间大约为8个月，一般有效的话，头三个月的效果都会相当好，会有一段幸福的时光。之后很多人就产生耐药了，运气好的可以用药1年多、甚至有用5年6年的，个体差异相当悬殊。绝大多数在1年内就会产生耐药。
耐药的机理是T790突变或CMET扩增，还有一些有18突变的，或一些KRAS扩增的，原因不一而足，甚至有些19、21突变的也没有效果，还找不到原因。
判断耐药的标准是什么？这个很关键，用CT金标准也好，用CEA指标也罢。归根到底只要病情没有进展，没有新发转移，肿瘤没有变大或基本稳定，无胸水、无咳、无胸闷、无气喘自我感觉正常就可判断为仍有效，没有耐药，可以继续服用。
但无进展的真实原因有相当一部份人很可能与用药无关，而是跟肿瘤的组织学分类有关，肺癌的组织学有粘液状的、微乳头状的、乳头状的、肺泡型的。分化程度也与预后有很大关系，而浸润程度也很有关系。当然三者本身也是相关的，恶性程度高的粘液状的、微乳头状的多数分化也低而浸润也高。最后还有是否转移以及当时的分期自然更是关系重大。
其实很多分型较早的，并没有出现转移的，高分化而且是肺泡型的，那么本身五年十年的生存率就很高，复发可能性也小，所以一直吃易的话，可能能吃五年，甚至还更长也没有再明显进展，这时候就不好认定是否一直有效。一些多发的不能手术的，只要组织学结构较好，分化高，没有淋巴及远端转移的不手术一些人也会进展很慢，甚至二三年都没有明显的进展。另外免疫组化也提示预后，当然这个意义比组织结构要小一些。比如KI67提示癌细胞复制的活跃度，数值越高越不好。
总之情况可能比预想的更复杂，原因更多样，多思考学习总是有好处。在医院手术后尽量多获取相关的信息对于自已之后的治疗有很大好处，出院后按月检查CEA，几个月检查一下CT，对于自已的情况知道得越多，后续控制就越主动。知已知彼才能制定好的策略。

真羡慕相伴走过50年，祝你的老伴儿生日快乐！

老先生这么努力认真，我们小辈有些汗颜啊，决定新年要更努力才行!希望老先生夫妇能幸福长久^_^

祝你的老伴儿生日快乐！向你学习！

先生这么用心学习，是我们的榜样，祝你太太生日愉快！

续3
▲活着：我们坛里好像对腺癌下又分出的肺泡类（有粘液型和非粘液型）讨论不多，但若能分出该类型，治疗的思路也是不一样的，我小弟的貌似肺泡，看来要好好确定，以便对症下药。国内专家医生好像也很少仔细去对待这种肺泡类(通常把它当作普通腺癌类，照葫芦画瓢来制定治疗方案的）：
这是Dr West 最早在Grace Cancer Center发表的一篇文章，关于肺泡癌容易被过度治疗（对化疗几乎无效，结论是没必要化疗，只对症状做维持性治疗）的主题。
按照Dr. West的说法，判断是否慢性有几个标准：
1、不能是术后6月内复发的，复发后只在肺内的散在节结。如果CT造影是毛玻璃影的话，就更确切了。
2。 PET-CT SUV max不大于5，中高分化
3。持续观察几个月基本没有影响人的健康的症状，生长缓慢。
如果符合上面的情况就基本属于慢性的BAC，这种情况可能几年不需要怎么治疗，甚至更慢的不作任何治疗10几年，20年都不会威胁生命。Dr. West是研究BAC的权威，大家可以在Grace Cancer Center上搜一下他的文章及对病人提问的回答，提过既使是4期，粘液型的，也都有可能是慢性病。
引用---“另外我知道日本抗癌论坛有2个老人，1个就是以年1CM的速度长得，现在19年了。另外1个术后1年多复发的，也有8年了。”
▲老马：从该篇论文数据可初步推测，对于一线使用WZ4002、Rociletinib和AZD9291的NSCLC病人（EGFR突变，T790M阴性），耐药后，如果耐药突变是L718Q突变、C797S突变或L844V突变，使用喹唑啉母环结构的易瑞沙、特罗凯或阿法替尼可能有效。对于EGFR突变合并T790M突变NSCLC病人，使用WZ4002、Rociletinib和AZD9291耐药后，联合易瑞沙、特罗凯或阿法替尼仍可能继续有效。
▲无悔：肿瘤细胞基因的变异除了与病理有关外,可能与肿瘤细胞受到的射线、细胞毒性药物、人体抗肿瘤免疫的攻击力度有关系。攻击越强大,变异可能性就越大,一些虽是晚期但发展慢的病人,这部分病人的免疫强大,未经治疗前,肿瘤与人免疫已经战斗了好久。这部分人基因异质的概率还是蛮大的。个人估计临床上egfr敏感突变伴随20原发790比现在预计的实际要高很多。
▲里至于秦刚：我也想了解，19突变停吃E点药，16次传代（48天）后T790自动脱落，因此换药更可能成功，而21突变的不会脱落，且有T790的癌细胞和原突变的癌细胞增长速度一样。因此换药理论可能无效。
▲妈妈长寿：好像不是21突变耐药快，是21突变疗效没有19突变好，这个是医药公司的报告  另外我们也没能力做这种统计，意义不大的。
▲垅田楼一：VEGFR(+++)表明容易血道转移。
▲憨豆精神： 大概因为是高分化，癌的活跃程度很有限，看CEA的表现就清楚了，如果是低分化，升高降低都不会这样的小 ...
▲xiaofei：我有个朋友在纽约的肿瘤研究中心，他跟我说化疗不影响突变的基因。  
▲草船借箭：化疗有可能会使基因突变发生变化。
▲与爱有别： PI3K是一种蛋白激酶，目前许多研究发现在多种类型的人类癌症中都存在PI3K异常，这引起许多科学家的兴趣，并以PI3K为治疗靶点开发了许多种PI3K抑制剂药物，并且这些药物的开发正处于不同的临床验证阶段。但以目前的结果来看，PI3K抑制剂药物在临床应用方面效果并不理想，对于提高癌症病人生存率并无显著效果。
▲赵琼教授：在临床上ALK阳性肺癌患者的比例非常低，通过我们在临床上不断地筛选，比例大概为7%（有些日本研究比例大概为13%）。

榜样的力量是无穷的！向老先生学习，你是我们的榜样，祝你太太生日愉快！