放疗与免疫的结合：战胜肺癌的新策略 ——记MD Anderson肿瘤中心2016年第一场学术会议

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2016年的元旦刚过不久，在新年的第一个工作周，MDAnderson肿瘤中心举办的第一场“InstitutionalGrand Rounds”是有关于放疗领域的研究热点。此学术会议是MD Anderson每周五中午举办的内部学术教育会议，目的是向大家更新各个领域最新的研究进展、了解本机构目前的研究方向、并促进学科之间的交流与合作。本场会议的主题是“放疗与免疫的结合：战胜肺癌的新策”。会议主席JoeY. Chang (张玉蛟) 教授，共有4位教授做了精彩报告，涉及放疗、免疫、内科治疗的回顾总结及最新进展，在场座无虚席，收益匪浅，现向大家分享新年的第一场学术会议内容。

   一、首先张教授介绍了肺癌的现状，放射治疗如何实施及目的，目前免疫领域的突破，介绍各位讲者的内容。然后富有激情的做了题为”CombinedImmunotherapy and Stereotactic Ablative Radiotherapy to Treat Early StageNSCLC: Aim for a Cure”（结合免疫治疗与立体定向放疗早期NSCLC肺癌：以治愈为目的）的报告。

张教授概括了立体定向放疗(SABR)在早期可手术肺癌的数据，以及与手术相比的研究结果。特别是他的团队于2015年5月发表在LancetOncology的研究结果，比较SABR或手术治疗早期肺癌，显示SABR与手术相似、甚至优于手术的结果。SABR的复发主要是远处转移，因此张教授提出将免疫治疗与放疗结合，放疗杀伤肿瘤细胞后释放的一些物质，可诱导机体免疫，从而杀伤远位的肿瘤细胞，降低远处转移。这个放疗领域的新概念——免疫immunotherapy结合SABR（即I-SABR）及研究设想已被NatureRev Clin Onc杂志接收。目前张教授牵头了一项Ⅱ期临床研究，比较SABR结合免疫治疗（I-SABR）与单用SABR治疗Ⅰ期或复发的孤立肺病灶NSCLC的疗效，计划入组180例患者。进一步，为了确定能从I-SABR治疗中获益的患者，他们也计划同时检测分子标志、放射组学等预测指标。
总结：SABR已成为不可切除Ⅰ期NSCLC的标准治疗，也是可手术Ⅰ期NSCLC的治疗选择之一；SABR后失败主要是远处转移及区域淋巴结转移；SABR杀伤的肿瘤细胞可作为原位肿瘤特异性疫苗，并产生抗肿瘤免疫效应；免疫治疗与放疗结合有望进一步改善早期NSCLC的治愈率；需要分子或放射组学标志物来鉴定可从I-SABR治疗中获益的患者。

   二、然后放疗科StevenH. Lin教授做了精彩报告，“Improvingthe Standard of Care for stage ⅢNSCLC combining Immunotherapy with chemoradiotherapy”（免疫治疗结合放化疗改善Ⅲ期NSCLC的标准治疗）。

      Lin教授首先介绍了Ⅲ期NSCLC的复杂性、异质性，同步放化疗在ⅢA、ⅢB期NSCLC的地位，并简要回顾了同步放化疗前诱导化疗、或巩固化疗、增加放疗剂量、靶向治疗维持是否能改善Ⅲ期患者的预后，显示均是阴性的结果，目前有多项临床研究将靶向治疗与同步放化疗联合。Lin教授着重报告了免疫治疗原理和2个不同治疗方法的研究结果。一是疫苗治疗——MUC-1膜蛋白疫苗（Tecemotide）在Ⅲ期NSCLC的治疗结果；二是免疫调节点（checkpoint）抑制治疗，非常著名的Checkmate017、057研究显示了ninolumab较标准治疗显著改善了总生存，ninolumab也获批上市治疗转移性鳞癌和非鳞癌NSCLC。因此未来的治疗趋势是放疗、靶向治疗及免疫治疗的联合，并期待会获得惊人的疗效。

三、随后胸部和头颈肿瘤内科主任JohnV. Heymach教授做了详尽的报告——Immunotherapy：An emerging standard of carein stage Ⅳ lung cancer, butcan we make it a standard in early stage disease as well（免疫治疗是晚期肺癌新兴的标准治疗，但能成为早期肺癌的标准治疗吗？）。

   Heymach教授首先回顾了Checkmate和Keynote001研究，后者证实Pembrolizumab的疗效与PD-L1的表达相关，因此FDA批准治疗PD-L1阳性NSCLC的2线治疗。那么免疫治疗能用于早期肺癌吗？清除微转移灶的机制是什么？随后介绍了他的团队在转移、上皮间质样转变（EMT）和免疫抑制方面所做的工作——microRNA-200/ZEB1轴调节肿瘤细胞PD-L1的表达及肿瘤内的免疫抑制，从而调节肿瘤转移（2014年发表在NatureCommunication）。免疫治疗能够用于新辅助/辅助治疗阶段吗？目前有临床研究比较免疫调节点阻断治疗早期术前NSCLC的疗效，并且Heymach教授的团队开展了针对早期NSCLC的免疫基因组学研究。最后总结：目前免疫治疗是难治性进展期NSCLC的标准治疗，临床研究关注于不同治疗的结合、预测疗效的分子标志及耐药机制；EMT介导的转移扩散与PD-L1上调及免疫抑制表型相关；新辅助免疫治疗是一种潜在的方法可抑制转移并清除微转移灶，正在开展研究。

四、最后是放疗科James Welsh教授做了简短有力的报告：OvercomingImmunotherapy Resistance with Radiation（放疗克服免疫治疗耐药）。

   首先，Welsh教授介绍了他的研究团队做的一些临床前研究结果：放疗介导的肿瘤退缩依赖于CD8+T细胞；放疗+抗PD-L1治疗使肿瘤缩小，并增加肿瘤和非肿瘤组织中CD8+T细胞的浸润；放疗+抗PD-L1治疗显著降低肺转移；并且治疗后存活小鼠有抗肿瘤记忆反应。Welsh教授开展了一项Ipilimumab联合大分割立体定向放疗治疗进展期实体瘤的临床研究，展示了其中一例肝转移患者对抗PD-L1治疗无效，随后对其椎体转移灶放疗后，肝多发转移灶显著缩小甚至消失。随后他们又做了大量的工作：建立了PD-1耐药的NSCLC细胞系；证实PD-1耐药的机制之一是由于缺乏MHC-1类分子；放疗可以增加MHC-1，从而克服PD-1耐药；开展了一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究比较PD-1联合放疗与单用PD-1相比治疗Ⅳ期肺癌的疗效。最后，Welsh教授展望了免疫治疗的发展前景。