两则最新CAR-T的报道及几点感想

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第一则是关于UCAR-T19的报道，具体见本论坛帖子“转发帖子：全球首例！英国用基因编辑技术治好白血病”
http://www.yuaigongwu.com/forum. ... &extra=page%3D1

注意该文最后一节关于治疗细节的描述：
　　修改捐赠细胞使其抗癌
　　蕾拉的生命获救得益于基因工程修改过的血液细胞。捐赠的血液细胞来自美国，科学家总共对其进行了三次修改。
　　科学家们首先在捐赠的血液细胞中添加抗白血病基因，这些基因可编码靶向并杀死癌细胞的蛋白质，其次科学家使用TALENs技术关闭两个基因，关闭第一个基因是为了确保捐赠的细胞不被蕾拉的身体排斥，关闭第二个基因是为了确保捐赠细胞不被治疗药物杀死。

第二则是国内的CAR-EGFR T。

【仁济要闻】CAR-T细胞治疗肿瘤缩小超过50%　李宗海邱永明团队脑胶质瘤疗效达全球领先水平

2015-10-31 上海仁济医院上海仁济医院
　　日前，由我院上海市肿瘤研究所研究员李宗海和神经外科主任医师邱永明联合领衔的科研团队再次传来喜讯：第二例采用CAR-T细胞输注疗法的恶性脑胶质瘤患者疗效显著，目前肿瘤已缩小超过50%，达到“临床缓解”的标准。
　　据该项目的研发与设计负责人李宗海介绍，CAR-T细胞治疗实体瘤是目前国际上抗癌治疗的发展趋势之一。目前CAR-T细胞在实体瘤治疗领域的转化研究尚在起步阶段，全球共有近20项临床治疗方案研究正在进行；而我国仅有四项，其中我院就有两项。目前，全球实体瘤CAR-T研究疗效能达到“临床缓解”的病例非常少，这标志着我院在该疗法上所取得的成果目前已达到全球领先水平。
　　据介绍，CAR-T细胞有望克服肿瘤细胞的免疫逃逸机制，成为精密制导、精准打击癌细胞的免疫细胞武器。该疗法取得成功的关键之一在于能否特异识别肿瘤而不杀伤正常组织，也就是所谓的“分清敌我”，实现真正的精准治疗。要实现这种精准医疗的关键就是CAR-T的核心组成部分——抗体。经过十余年的努力，李宗海团队找到了能够精准识别肿瘤（包括胶质瘤、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤等）重要治疗靶标——表皮生长因子受体（EGFR）的抗体，从而引导T淋巴细胞选择性识别肿瘤细胞并分泌穿孔素和颗粒酶去消灭肿瘤。本次患者所采用CAR-EGFR T细胞由上海市肿瘤研究所和科济生物医药（上海）有限公司联合研制，它能够选择性针对肿瘤细胞的EGFR，而不损伤正常细胞的EGFR，是一种十分精准的靶向性免疫细胞治疗。
　　今年8月，一位年仅24岁、患有4级脑胶质瘤（恶性程度最高的胶质瘤）的患者来到仁济医院神经外科主任医师邱永明的门诊，恳请医师挽救自己的生命。原来，该患者于今年3月因间歇性头痛曾在外院求医，经MRI检查发现右侧枕部占位。后接受手术，病理检查结果提示为多形性脑胶质瘤。术后患者虽接受了4个疗程的放化疗，但效果不好，肿瘤依旧复发。经多方辗转，患者了解到我院神经外科成功开展了全球首例脑胶质瘤靶向EGFR的CAR-T细胞输注疗法，遂来我院求诊。在完善各项检查后，邱永明医师与李宗海研究员于今年8月为该患者实施了CAR-EGFR T细胞输注治疗。患者在输注后头痛等症状得到完全缓解。经多次复查，该患者的病灶到目前为止仍然保持缩小状态，达到“临床缓解”标准。
　　该项目的成功实施表明CAR-EGFR T细胞有望成为未来脑胶质瘤患者的新疗法，也体现了我院在该领域的研究成果跻身世界领先行列。

几点感想：

1. 第一则报道的一大要点是异体细胞免疫治疗，不同于以往绝大多数的自体细胞免疫治疗。这对新生物工程技术来说具有里程碑意义。通过异体冷冻现成的药用T细胞，UCAR-T疗法有望克服目前存在的局限性。自体细胞CAR-T必须为每一位病人定做，费用高昂。UCAR-T的工程化同种异体T细胞更适合商业化，批量化，降低成本，造福众多病患。前提是能找到有效的人群筛选方法。

2. 现成的药用T细胞可从健康人群获取，质量将会高于病患自身的T细胞，尤其是那些长期接受放化疗等治疗的病患。

3. 通过选择性关闭排异基因，UCAR-T有可能适合做了移植的病患。

4. 第二则报道的一大要点是技术上能够做到选择性针对肿瘤细胞的EGFR，而不损伤正常细胞的EGFR。目前的免疫治疗方法难以单凭肿瘤相关抗原（该抗原并存于肿瘤和正常细胞）来区分好坏细胞，因此严重限制了CAR-T实施于实体瘤。为此，第四代CAR-T技术集中于解决安全性问题，即脱靶效应问题，但会减弱CAR-T的杀伤力。精准靶向性免疫细胞治疗的一核心是从传统意义的肿瘤相关抗原中可以寻找出肿瘤特异性抗原，避免脱靶效应，同时保持CAR-T的杀伤力。

两则报道让我们在隧道里看到了多一线亮光。