癌症的药物预防新风向-1

药物的化学预防治疗主要用于心血管疾病，这种方法始于上个世纪六十年代，但真正建立标准治疗是最近的事情。在该领域内最终证实，对血压进行调控可以影响主要心血管事件的最终风险。
心血管疾病的死亡率明显下降，主要归功于化学预防治疗。由于心血管疾病死亡率下降，癌症成为目前美国和发达国家最主要的死亡原因。意大利的 Bonanni 教授在 Molecular Oncology 杂志上发文就癌症化学预防治疗进行了讨论。
上个世纪七十年代提出化学预防治疗可能成为降低癌症发生率和相关死亡率的潜在治疗方法，但需要建立生物学标志确认哪些元素真正具有预防作用。这项工作很困难，截至目前为止仍没有明确证实的生物学标志。III 期临床试验花费昂贵，所以目前重点转向 II 期试验研究，筛选可能用于化学预防治疗的元素，在时间和花费上都比较合理。
候选终点是肿瘤发生过程中的某一个事件，元素的最终调节作用要反映在癌症发生率的调整上。高血压和心血管疾病的关系已经得到认可，在肿瘤学中还没有这样的关系得到认可，当然腺癌发生途径除外。
用于确证的生物学标志，在得出最终结论前有两件事情需要关注，第一是药物对生物学标志有影响，但是临床作用有限，或者是副作用远远超过临床正作用；第二，被检测的药物具有预防活性，但是通过其它途径发挥作用，与被选择的生物标志没有关系。
另一个问题的重点是如何使用流行病学证据建立预防研究。观察性研究和随机研究明显不同，这可能导致临床研究结果完全不一致。例如使用ß胡萝卜素预防肺癌的研究，补充ß胡萝卜素反倒增加吸烟者肺癌发病风险。纤维和低脂饮食对结直肠腺瘤也没有任何预防作用。
在 ATBC 研究中证实对前列腺癌有预防作用的药物在 SELECT 研究中没有任何阳性结果。几个原因可能与这种不同有关系：病人选择、治疗方案的不同、其它影响因素的控制、随访时间以及结果的测量。
通常认为随机对照试验是典型的用于评估治疗效果的有效设计，然而两种研究设计都存在偏倚问题：观察性研究有可能过高的估计结果，而随机对照试验由于严格的选择标准和临床过程，也许并不能真实反映实际人群的情况。而且随机对照试验花费多，制药公司对不感兴趣的药物很难投入大量钱财进行 III 期随机对照试验。
有三种方法用于平衡有效性、副作用和对程序的依从性：最小有效剂量、间断给药方式和多次化疗预防干预。例如，我们已经充分研究了他莫昔芬对乳腺癌的预防作用，在结直肠癌的预防治疗中低剂量阿司匹林也许和高剂量阿司匹林作用相似。
目前也在探讨两种或两种以上药物通过不同途径进行预防，这样可能会避免长期单一针对某一机制而产生药物拮抗。在结直肠癌中已经开始联合几种非甾体类抗炎药进行预防性治疗。间断给药方式也在研究中，短时间断治疗能周期性地减少或者去除癌前细胞，延迟肿瘤发生并减少毒性，这种方式还能减少药物耐药。
本文主要按照药物分类进行简要回顾在化学预防领域已经获得的成果，采取哪些措施克服化学预防治疗的弱点。同时还提出了几种新的药物和生物学标志需要进一步研究，目的是为了探讨新的方法，进行更有效的现实世界中癌症的预防。
选择性的雌激素受体调节剂
最近一项 meta 分析比较了选择性雌激素受体调节剂与安慰剂或另一种药物在无乳腺癌女性中的化学预防治疗作用，随访时间 10 年，结果减少乳腺癌发生 38%，若要阻止一名乳癌发生需要 42 名女性进行预防治疗，在预防治疗最初 5 年内减少乳癌发生最明显。但是选择性雌激素受体调节剂组血栓发生风险明显增高，让步比 1.73。
他莫昔芬
目前为止他莫昔芬是用于乳腺癌预防研究最多的一种药，共有四项 III 期临床试验:Royal Marsden，NSABP P-1，IBIS I 和意大利研究。经过长期随访这些试验的结果先后已经发布。
NSABP P-1 是最大的一项研究，令人震惊的阳性结果使该试验提前结束，FDA 也同意他莫昔芬预防性治疗降低乳腺癌风险。
他莫昔芬减少侵袭性乳腺癌发生率 49%，≤49 岁、50-59 岁和≥60 岁组风险分别降低 44%、51% 和 55%，降低曾患小叶原位癌女性风险 56%，非典型过度增生女性 86%，对预计 5 年内有乳癌风险女性都有降低风险作用。他莫昔芬减少非侵袭性乳癌风险 50%，降低 ER 阳性肿瘤风险 69%，对 ER 阴性肿瘤无作用。经 7 年随访，结果和最初报告中相似。
他莫昔芬增加子宫内膜癌风险，让步比 2.53，还增加肺栓塞和深静脉血栓风险，这些风险主要发生在 50 岁以上人群。他莫昔芬组子宫内膜癌都是 I 期，没有相关死亡。未发现他莫昔芬组增加其它肿瘤风险。他莫昔芬降低因骨质疏松导致的骨折 32%。他莫昔芬的净获益取决于年龄、种族以及乳腺癌发生的风险。
Royal Marsden 试验随访 20 年，总人群减少 22% 乳癌发生风险，但没有统计学差异，统计学显著差异发生在治疗后。意大利他莫昔芬预防研究随访 11 年，让步比 0.84，乳癌高风险发生妇女获益更多。
IBIS-I 研究随访 96 个月，让步比 0.73。随访期间他莫昔芬阳性作用始终存在，即使试验 10 年后这种作用仍持续存在。而且结束试验后，他莫昔芬副作用明显降低，治疗期间肺栓塞和深静脉栓塞副作用他莫昔芬组明显高于对照组，但治疗结束后两组间没有差别。
雷洛昔芬
显示雷洛昔芬对乳腺癌有预防作用的第一项临床试验是 MORE，该试验显示雷洛昔芬能降低所有类型乳腺癌 62%，侵袭性乳腺癌 72%。CORE 是 MORE 的随访研究，两项试验累计超过 8 年，侵袭性乳腺癌发生率和 ER 阳性侵袭性乳腺癌发生率分别减少 66% 和 76%。
RUTH 试验主要评估雷莫昔芬对冠状动脉疾病和乳腺癌的影响。总的来说雷莫昔芬增加心血管疾病风险，明显增加子宫内膜癌风险。
根据这些结果进行了 STAR 试验，头对头比较他莫昔芬和雷洛昔芬的作用。第一次报告结果显示减少乳腺癌 50%，他莫昔芬对非侵袭性乳腺癌减少的作用强于雷莫昔芬，虽然不具有统计学意义，但是雷莫昔芬组病人发生子宫内膜癌风险降低，血栓事件也较少。
经过 81 个月随访，再次对数据进行分析显示雷莫昔芬预防侵袭性乳腺癌的作用弱于他莫昔芬，同他莫西芬相比长期作用只保留了 76%。雷莫昔芬持续预防作用不如他莫昔芬。但雷莫昔芬的优势是副作用较少，就乳腺癌预防而言，雷莫昔芬和他莫昔芬都是有效的治疗选择，美国 FDA 同意两种药物用于预防乳腺癌、减少乳腺癌发生风险。
然而这两种药物的风险和获益比远远没有达到理想状态，目前这两种药物并没有大范围用于健康妇女化学预防治疗。
2013 年英国的 NICE 更新了临床指南，指南中包括他莫西芬和雷莫昔芬用于有风险的健康女性乳腺癌的预防。这是欧洲共同体首次推荐高危女性乳腺癌化学预防治疗。在这个指南中雷莫昔芬只是一种治疗选择，对老年绝经后女性帮助更大。
尽管有这么多好处，但是公众对乳腺癌的化学预防治疗仍然保持观望态度。而且他莫昔芬的副作用，尤其是子宫内膜癌和血栓事件，妨碍了高危妇女对药物的使用，而这类妇女最有可能从化学预防治疗中获益。
采取很多办法减少他莫昔芬的副作用，其中研究最多的就是低剂量他莫昔芬。在一项手术前试验中，他莫昔芬标准剂量 20mg/d 和 1mg/d 相比，使用 4 周后，Ki67 的减少二组一致。绝经前高危乳癌风险女性 II 期试验，5mg/d 他莫昔芬能明显降低 IGF 和乳腺密度分别为 12% 和 20%。中位随访 5.5 年后，显示他莫昔芬大量减少每年乳腺肿瘤发生率。
绝经后健康 HRT 使用者的 III 期试验中，他莫昔芬 5mg/d 可以起到预防作用。随访 6.2±1.9 年，危险比 0.80，他莫昔芬对 LuminalA 肿瘤效果最佳。副作用与安慰剂组相比没有明显差别。所有上述研究结果表明，低剂量他莫昔芬也能够起到预防作用，观察性研究强烈支持这个结果。
另一种方法就是使用他莫昔芬的活性代谢物直接作用乳腺，例如直接作用靶器官进行癌症预防，避免全身用药，这样能减少药物对其它易感组织的毒性。有关他莫昔芬和他莫昔芬活性代谢物的临床试验正在进行中，同时药理研究已经证实，药物经正确配比后能够成功地穿透皮肤直接到达乳腺组织发挥预防作用。
芳香化酶抑制剂
芳香化酶抑制剂主要抑制芳香化酶活性，芳香化酶主要通过芳香化过程使雄激素转化为雌激素。已有两项大型临床试验比较芳香化酶抑制剂与安慰剂对原发性乳腺癌的预防作用。
MAP.3 是一项随机安慰剂双盲对照试验，依西美坦 25mg/d 用于﹥35 岁绝经女性且满足如下条件之一：≥60 岁；Gail5 年风险评分大于 1.66%；既往非典型导管或小叶过度增生或 LCIS，或 DCIS 曾接受过乳腺切除术。
共 4560 名女性随机接受依西美坦或安慰剂治疗，中位随访 35 个月，依西美坦组共 11 例侵袭性乳腺癌，安慰剂组 32 例，每年侵袭性乳腺癌发生率下降 65%。依西美坦组每年侵袭和非侵袭性乳腺癌发生率 0.35%，安慰剂组 0.77%。副作用依西美坦组和安慰剂组分别为 88% 和 85%。两组在骨折、心血管事件、其它癌症或治疗相关死亡没有明显差别。
IBIS-II 研究检测阿那曲唑对乳腺癌风险增高绝经后女性侵袭性乳癌预防作用。该研究包括两部分内容，一是检测他莫昔芬和阿那曲唑对女性 DCIS 的预防；二是检测绝经后乳腺癌风险增高女性，芳香化酶抑制剂和安慰剂的预防作用。高风险因素包括家族史、良性乳腺活检病史、小叶原位癌、非典型过度增生和从未生育过的妇女。
共招募 6844 人，均为绝经后。其中 3864 人进行预防研究，2980 人进行 DCIS 预防研究。1920 名女性随机接受阿那曲唑 1mg/d 口服，1944 人接受安慰剂治疗，中位随访 5 年，阿那曲唑组 2% 病人患乳腺癌，安慰剂组 4%，HR0.47。预测 7 年后累积所有类型乳腺癌发生率安慰剂组 5.6%，阿那曲唑组 2.8%。
阿那曲唑组肌肉骨骼副作用常见，大多数为中等严重程度；血管收缩症状阿那曲唑组发生率更高；二组骨折、心肌梗塞和心衰副作用没有明显差别。和他莫昔芬很相似，尽管芳香化酶抑制剂对乳腺癌有强烈预防作用，但高风险发生乳癌女性因为药物副作用而影响药物使用，如骨密度缺失、影响生活质量、降低活动能力以及不得不持续进行预防治疗等。
所以促进绝经后女性乳腺癌预防治疗很重要的一步就是寻找芳香化酶抑制剂最小的活性剂量，间断用药的治疗方案。较低的药物剂量与标准治疗方案相比，对健康的具有乳腺癌发生风险的女性来讲，也许更具吸引力。
根据长期临床观察结果，现在我们正在设计一项 IIb 随机双盲多中心研究，主要研究原发 ER 阳性乳腺癌（0-II 期）、绝经后女性术前接受依西美坦 25mg/d 或 25mg 3 次 /w 或 25mg/w，术前治疗 5 周。试验目前进行中。
非甾体类抗炎药和阿司匹林
据推测炎症在癌症发生中起到重要作用，最明确的证据就是炎症性肠病明显增加结直肠癌的发生风险。所以非甾体类抗炎药特别是阿司匹林具有化学预防治疗作用。