二氯乙酸钠与肿瘤治疗的新进展

         易　亮1，熊玉冰2
       （1湖南省岳阳市二人民医院 肿瘤科，湖南　岳阳，414000；
       2湖南省岳阳市妇幼保健院 妇产科，湖南　岳阳，414000）
       摘要：二氯乙酸钠（Sodium dichloroacetate，DCA）是一种小分子化合物，多年来一直用于治疗乳酸酸中毒。
       近年来研究发现，DCA 能作用于肿瘤细胞能量代谢途径，促进肿瘤细胞氧化磷酸化、诱导凋亡，抑制肿瘤生长；
       同时还发现DCA 联合化疗、放疗、溶瘤病毒、DNA 甲基化抑制剂、碳酸氢盐等其他治疗方法能进一步提高抗
       肿瘤疗效，为肿瘤治疗提供了新的策略。本文综述了DCA 在抗肿瘤治疗中的作用、安全性以及在肿瘤治疗中
       的潜在应用价值的新进展。
       关键词：二氯乙酸钠；凋亡；恶性肿瘤；治疗

       前言
       　　近年来，随着研究的深入，肿瘤细胞的能量代 谢途径作为一个新的抗肿瘤药物作用靶点正日益 受到人们的重视。既往用于治疗乳酸酸中毒的小分子药物二氯乙酸钠（Sodium dichloroacetate, DCA）引起了肿瘤学家的兴趣，研究发现，它不但能特异性地作用于肿瘤细胞，促进肿瘤细胞氧化磷酸化、 诱导凋亡及抑制肿瘤细胞生长，而且还具有可口 服、安全性好等特点。有关二氯乙酸钠治疗恶性肿 瘤的报道主要为临床前期研究，现将这方面的研究 进展作一综述。
       1　DCA 单药的抗肿瘤作用
DCA 发挥抗肿瘤作用主要通过促进肿瘤细胞氧化磷酸化、诱导凋亡，抑制肿瘤细胞生长。细胞 的能量主要来自糖代谢，葡萄糖在体内氧化分解的途径包括糖酵解和氧化磷酸化。细胞活性和能量状态密切相关，由于恶性肿瘤生长迅速，常常出现葡萄糖摄取量增高、糖酵解增加和乳酸堆积现象［1］。1970 年，有学者发现DCA 能促进细胞葡萄糖氧化［2］。而2007 年加拿大Bonnet 等［3］发现DCA 作为线粒体丙酮酸脱氢酶激酶（pyruvate dehydrogenase
       kinase, PDK）的抑制剂，能够抑制人乳腺癌、非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤细胞株的生长。其作用机制主要为：DCA 能通过抑制PDK 去磷酸化激活丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase, PDH），从而产生大量的乙酰CoA，乙酰CoA 进入线粒体后启动柠檬酸循环，促进葡萄糖的氧化磷酸化，在这一过程中释放大量的活性氧簇（reactive oxygen species, ROS）和细胞色素C，再加上线粒体膜去极化、膜电位降低，从而激活了线粒体介导的凋亡通路。同时还发现DCA 能降低细胞内Ca2+ 浓度、抑制活化T 细胞核因子（nuclear factor of activated T cell, NFAT）及增加延迟整流钾通道Kv1.5 的表达（促进K+ 外流）从而进一步促进凋亡、抑制肿瘤细胞生长。Sun 等［4］的实验再次证实了DCA 能促进乳腺癌细胞氧化磷 酸化、显著增加凋亡蛋白酶caspase-3 和caspase-7的活性，从而促进凋亡，在体内外均能抑制转移性       乳腺癌细胞生长，具有抗肿瘤细胞增殖和诱导凋亡的特性。随后的一系列研究进一步发现DCA 对子宫内膜癌、卵巢上皮癌、结肠癌、神经母细胞瘤等多种恶性肿瘤细胞也具有抗肿瘤作用。尽管各研究切入点不同，但DCA 抗肿瘤作用的中心环节仍然是激活线粒体介导的凋亡通路。Wong 等［5］的研究显示，经DCA 处理后的子宫内膜癌细胞中线粒体膜电位和细胞内Ca2+ 浓度降低、survivin 转录下降、p53 上调最终引起凋亡明显增加。Saed 等［6］观察到DCA 能使卵巢上皮癌细胞氧化应激关键酶如髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）、诱生型一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase, iNOS）、缺氧诱导因 子1α（hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α）降低和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）升高从而减少氧化应激、诱导凋亡。Madhok［7］报道DCA能通过诱导凋亡和阻滞细胞周期G2 期来抑制结肠癌细胞生长，显著降低结肠癌细胞增殖，但不影响 非肿瘤细胞生长。Vella 等［8］的研究发现，即使在很少有线粒体异常的神经母细胞瘤中，DCA 仍能发挥 意想不到的抗肿瘤作用，且肿瘤细胞分化越差疗效越好。但是，值得注意的是，DCA 在常氧环境下能促进人结肠癌细胞株SW480 和Caco-2 的凋亡，而在低氧环境下却抑制其凋亡，研究认为这很可能与低氧微环境下HIF-1α 的作用有关［9］。因此，DCA 作 为一种凋亡诱导剂如何在低氧微环境下发挥抗肿瘤作用还需要进一步研究。
       2　DCA 联合或结合其他治疗的抗肿瘤作用由于DCA 在体内外实验中获得了令人满意的抗肿瘤效果，因此人们尝试通过DCA 联合或结合化疗、放疗、溶瘤病毒、DNA 甲基化抑制剂、碳酸氢盐等其他治疗方法来进一步提高抗肿瘤疗效。绝大部分研究均显示DCA 联合或结合其他治疗能发挥协同作用、增加抗肿瘤效果。
2.1　与化疗药物联合　缺氧微环境下，HIF-1α 能通过上调PDK1 减少肿瘤细胞线粒体的氧耗，导致 化疗疗效降低及耐药，而DCA 却能抑制PDK1 活 性［10］，提示小分子药物DCA 与传统细胞毒化疗药物联合，可能会提高抗肿瘤治疗的效果和减少化疗药物剂量以减少不良反应发生。有学者在这方面 进行了有益的尝试。目前DCA 与化疗药物联合治疗恶性肿瘤的研究主要集中在铂类药物上，大部分研究发现DCA 在体外能增加某些铂类药物的细胞毒作用、减少肿瘤细胞耐药。U Olszewski 等［11］用DCA 联合依托泊苷和部分铂类药物（顺铂、卡铂、赛特铂及其代谢物JM118、奥沙利铂等）对小细胞肺癌细胞株进行体外研究时发现DCA 能显著增加依托泊苷和卡铂、赛特铂及其代谢物JM118 的细胞毒作用，但顺铂、奥沙利铂等其他铂类却并未增加细胞毒作用。与此相似，FiebigerW 等［12］用DCA 联合铂类药物对化疗耐药的肺类癌 细胞株进行体外试验时也发现凋亡诱导剂DCA 能增加卡铂、赛特铂及其代谢物JM118 的敏感性，却没有增加顺铂、奥沙利铂等铂类的敏感性。Heshe D 等［13］则对DCA 联合顺铂、多柔比星、替莫唑胺进行研究，发现DCA 虽然没有影响到顺铂在体外的稳定性，也没有影响其吸收，但却 削弱了顺铂对大部分儿科肿瘤细胞株的细胞毒作用。在该试验中DCA 不但没有激活凋亡蛋白酶caspase-3/7，还抑制了caspase-3/7 被顺铂和多柔比 星激活的活性。此外，研究还发现DCA 影响了多比星的细胞毒作用，但对替莫唑胺没有影响，作者指出，对DCA 用于恶性肿瘤治疗还需进一步仔细观察和评估。由此可以看出，DCA 只对部分铂类药物起协同作用而不是全部铂类，其协同作用具有选择性，原因目前还不清楚，值得进一步研究。然而另一方面，人们将顺铂和DCA 结合却能使两者发挥协同作用，产生了意外的结果。一种名为mitaplatin 的新化合物是由顺铂与DCA 结合而成。当mitaplatin 进入细胞内，通过细胞内还原释放出顺铂和2 个单元的DCA 时，mitaplatin 能以顺 铂攻击肿瘤细胞核DNA 并同时以DCA 攻击线粒体。mitaplatin 改变肿瘤细胞线粒体膜电位并通过释放细胞色素C 和凋亡诱导因子促进凋亡，增强顺铂杀死癌细胞的能力, 从而克服顺铂的耐药［14］。进一步的研究证实了mitaplatin 能促进顺铂耐药肿瘤 细胞株的凋亡，提高肿瘤细胞内铂浓度及改变其分布，促使耐药细胞株线粒体功能障碍，减少葡萄糖利用，减少PDH 磷酸化从而有效地抑制顺铂耐药 细胞株的生长［15］。有学者对另一个重要的化疗药物5-FU 进行了初步研究，也发现其与DCA 联合能增加抑瘤作用。ingtao 等［16］比较了DCA 和（或）5-FU 在体外对人结肠癌细胞的抑制作用，发现DCA 能抑制结肠癌细胞的生存能力并能与5-FU 发挥协同抗肿瘤作用；此外与单独使用5-Fu 相比，DCA 联合5-FU 能促进结肠癌细胞凋亡，同时观察到在这一过程中伴有Bcl-2、Bax 和caspase-3 蛋白的变化。
       2.2　与放疗联合　Cao 等［17］发现DCA 能阻滞肿瘤       细胞周期G1 期并能增加肿瘤细胞的凋亡率，DCA       联合放疗能增加野生型高表达的Bcl-2 人前列腺癌       细胞对放疗的敏感性。实验同时还观察到线粒体       膜电位发生改变，再次证实了DCA 作用于肿瘤细       胞线粒体。
       2.3　与溶瘤病毒联合　肖连立等［18］将DCA 联合       ONYX-015（即腺病毒突变体d1152）在体外作用于人结肠癌细胞株，结果发现DCA 联合ONYX-015处理4 d 后对结肠癌细胞株HCT116、SW620 的增殖抑制率达到75％，对HT29 的杀伤效率也达到近54％，并且联合治疗并未增加对人正常细胞株L02 的毒性。同时结晶紫实验也证明联合治疗对肿瘤细胞的杀伤力要强于用DCA 或ONYX-015单独处理。谭渊等［19］报道DCA 联合溶瘤腺病毒ZD55 后对肝癌细胞的杀伤作用明显增强，而DCA 联合ZD55-Smac（Smac 是一种线粒体蛋白）后对肝癌细胞的杀伤作用反而明显减弱，表明Smac 基因的表达与DCA 对肿瘤的杀伤可能具有相互拮抗的作用。
2.4　与血红蛋白联合Zhang 等［20］的研究显示DCA 与血红蛋白（Hb）结合后能抑制单核细胞白血病细胞株生长。DCA、血红蛋白与结合珠蛋白（Hp形成稳定的DCA-Hb-Hp 复合物被白血病细胞吞噬，线粒体膜发生去极化从而抑制单核细胞白血病 细胞株生长。DCA-Hb 为治疗单核细胞白血病提供了一个新的方向。
       2.5　与DNA 甲基化抑制剂联合Babu 等［21］认为转运体SLC5A8 在肿瘤中表达沉默与DNA 甲基化有关（SLC5A8 能非常有效地转运DCA 使其进入肿 瘤细胞内），DCA 联合DNA 甲基化抑制剂能降低 DCA 的剂量从而避免其神经毒性，又不会影响其抗肿瘤作用。
       2.6　与碳酸氢盐联合　在肿瘤微环境中，细胞外酸 性环境对肿瘤侵袭和转移起重要作用，一些研究显示口服碳酸氢盐能抑制小鼠转移性乳腺癌的扩散， 但其结果并不肯定［22-23］。鉴于DCA 能高选择性作用于肿瘤细胞并通过抑制糖酵解来降低细胞外酸       性环境，人们试图将两者联合以提高pH 值来增加抗肿瘤效果。然而Robey 等［24］单独使用DCA 不能有效地缩小转移性乳腺癌小鼠模型的肿瘤体积、减 少转移及延长生存时间，同时发现DCA 联合碳酸氢盐亦不能显著增强碳酸氢盐的效果，认为这可能与肿瘤低氧微环境有关。
       3　DCA 的安全性
       　　DCA 在临床上用于乳酸酸中毒治疗已有40 余 年，安全性较好。其引起广泛关注的毒性反应主要 是外周神经毒性，但各家报道不一。一项单盲安慰剂对照研究报道了30 名线粒体脑肌病伴乳酸血症和脑卒中样发作（mitochondrial encephalomyopathy  with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS）综合征的患者每天给予25 mg•kg-1 的DCA 口服治疗，结果绝大部分患者出现了外周神经毒性症状，导致该研究被迫终止［25］。与此相反，另一项随机双盲安慰剂对照研究却没有发现包括外周神经毒性在内的明显的毒性反应［26］。尽管持续暴露于DCA 与外周神经毒性发生相关，但还不能完全断定就是此药物或是潜在疾病的进展所引起［27］。
       　　DCA 引起外周神经损害的可能机制是通过降低髓磷脂碱基蛋白（myelin basic protein, MBP）、P0蛋白（protein zero, P0）、髓磷脂蛋白（peripheral myelin  protein 22, PMP22）和髓鞘相关糖蛋白（myelinassociated  glycoprotein, MAG）来减少雪旺细胞和背根神经节神经元的髓鞘形成，从而影响神经元和神经胶质细胞的活力。外周神经损害具有部分可逆性，停止DCA 作用后髓鞘形成部分可逆［28］。Stacpoole［29］认为DCA 能抑制自身的代谢，这可能也影响其药理作用并产生毒性反应，DCA 所引起的可逆性周围神经损害还可能与硫胺素缺乏有关。
       4　结论与展望
       　　越来越多的临床前期研究证实，小分子药物DCA 在多种恶性肿瘤中发挥着独特的抗肿瘤作用,能特异性地抑制肿瘤细胞线粒体丙酮酸脱氢酶激酶（PDK），促进葡萄糖的氧化磷酸化，使线粒体膜去极化、膜电位降低，释放ROS 和细胞色素C 等，使细胞内Ca2+ 浓度和K+ 浓度降低，进一步诱导肿瘤 细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长。将DCA 与其他治疗方法如化疗、放疗、溶瘤病毒、DNA 甲基化抑制 剂等联合也显示出比单一治疗更为显著的抗肿瘤作用。同时DCA 还具有安全性好、可口服、价格低廉的特点，这说明DCA 作为抗癌药物的临床应用与开发具有一定前景。然而，目前绝大部分研究仅限于临床前试验，急需开展大规模的临床试验来验证DCA 的疗效及安全性，为临床使用提供充分的依据。

这是啥时候的文章，能标一下时间和出处吗？看贴子，憨叔应该是N年前就吃过这个有效的。

raybinluo 发表于 2014-5-29 15:33
这是啥时候的文章，能标一下时间和出处吗？看贴子，憨叔应该是N年前就吃过这个有效的。

http://blog.sina.com.cn/s/blog_4e92bbea010164zn.html

这个是欧盟国家比较流行的偏方，有人说有效，也有人说无效，但是没有医药公司去做实验，因为这药的专利几十年前就已经到期，纵然做实验有效，也没有专利权，实验经费倒是要花不少。

是的，这个药，憨豆哥在2007年就开始轮换使用，不是什么新闻，除非有什么新的发现。

除了憨叔，有没有其他服用过DCA ，并且有效呢，用过DCA的请发表下看法

DCA不靠谱，大家别乱试了。

老马 发表于 2014-12-4 13:04
DCA不靠谱，大家别乱试了。

嗯嗯，不好意思，能帮我删掉么，我这边不知道该怎么删。