记录-老爸术后两年4个月，易+9291联合用药两个月全面进展，吃XL184第一天就效果明显

资料备查：

Molecular Profiling of Lung Cancer
http://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer

EGFR c.2573T>G (L858R) Mutation in Non-Small Cell Lung Cancer
http://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/5/

EGFR c.2369C>T (T790M) Mutation in Non-Small Cell Lung Cancer
http://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/4/

MET Amplification in Non-Small Cell Lung Cancer
http://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/met/59/

非常感谢楼主的分享，祝福楼主父亲越来越好。

今天去了8/23日的检查结果，CEA=26.77，比上月的20.22上涨了32%！
真不是个好消息。
这段时间，老爸的身体状态还不错，吃9291之后，一个明显的改善是腿部的轻度浮肿几乎消失了。
我本来期待易瑞沙联用9291会让CEA大降，结果还大涨了。不得其解。

难道是易瑞沙耐药，而又不是T790M突变？

brookzhan 发表于 2015-8-25 22:56
今天去了8/23日的检查结果，CEA=26.77，比上月的20.22上涨了32%！
真不是个好消息。
这段时间，老爸的身 ...

症状改善，应该是有效，考虑CEA滞后

妈妈长寿 发表于 2015-8-25 23:05
症状改善，应该是有效，考虑CEA滞后

谢谢点评，希望如此！

谢谢楼主的收藏和分享，果断收藏了。
关于服用9291后，体感不错，cea涨的问题，你可以借鉴下我家，我家第一个月体感蛮好，cea却涨40%，第二个月就降了，ct显示结节大幅减少、减小，胸腔积液吸收消失，所以我判断你家应该也是有效的，建议再吃段时间cT看效果。
祝福楼主家！

二甲双胍（Metformin）作为一种被广泛应用的治疗糖尿病药物，如今逐渐被发现在肿瘤治疗领域具有巨大的潜力。相关临床实验表明服用二甲双胍可以降低罹患肿瘤的风险以及肿瘤的死亡率，而小鼠肿瘤模型体内实验发现二甲双胍展示出了相当强的抑制肿瘤生长的效应，当二甲双胍与化疗药物（紫杉醇、顺铂）联合在裸鼠移植瘤模型中使用时，能够有效的抑制移植瘤的生长以及延长裸鼠移植瘤模型的生存期。此外，二甲双胍可以阻断 TGF-β 诱导的 EMT 过程，降低 IL-6 分泌以及抑制 STAT3 活性。因此我们有理由认为二甲双胍可能通过抑制 IL-6/STAT3 信号通路的激活以及逆转 EMT 进程进而克服 EGFR-TKI 耐药。



结论：
二甲双胍可有效提高 EGFR-TKI 耐药肺癌细胞对 EGFR-TKI 药物的敏感性，其作用机制可能是有效的抑制了 IL-6/STAT3 信号通路的激活以及逆转 EMT 进程。

关键词：非小细胞肺癌、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、二甲双胍、白介素-6、STAT3、上皮间质转化

结论:
1、体外实验证明,在一定浓度范围内,二甲双胍对人肺腺癌 PC9、PC9/GR 细胞株具有抑制增殖作用,其作用具有浓度和时间依赖性。
2、二甲双胍在体外可诱导 PC9、PC9/GR 发生凋亡,其作用具有浓度依赖性。

结论:
1.MTT 法检测发现,不同浓度二甲双胍与吉非替尼联用后,均能较单药吉非替尼更强地抑制细胞增殖。两药表现为协同作用,且较低剂量的二甲双胍的协同效应较强。

结果:
1.MTT 法检测发现,不同浓度二甲双胍与吉非替尼联用后,均能较单药吉非替尼更强地抑制细胞增殖。两药表现为协同作用,且较低剂量的二甲双胍的协同效应较强。

2.流式细胞术检测发现,2mmol/L二甲双胍与 5(xmol/L 吉非替尼联用,干预 PC9/GR 细胞 48h 后,可较单药吉非替尼导致更高比例的细胞凋亡,细胞凋亡率从 22.29%上升至 35.98%,差异具有统计学意义(PC0.05)。两药的协同系数 Q=1.094,表明两药在诱导 PC9/GR 细胞凋亡上具有相加作用。

3.Western Blot 法检测示 2mmol/L 二甲双胍干预 PC9/GR 细胞后,引起 AMPK、p-AMPK、mTOR 表达的上调,p-mTOR 表达的下调。5pmol/L 吉非替尼干预后,引起 AMPK、p-AMPK、mTOR的下调,IVp-mTOR 的上调。而两药联合作用干预 PC9/GR 细胞后,引起 AMPK、p-AMPK、mTOR 表达上调,p-mTOR 下调,其表达水平较单独用药组有显著差异(P<0.05)。

结论:
一定浓度范围内,二甲双胍具有增强 PC9/GR 细胞对吉非替尼敏感性的作用,其机制可能与二甲双胍影响AMPK/mTOR 通路的活性,进而诱导细胞凋亡增加有关。

2008 年,日本一研究团队将携带 EGFR 基因突变的肿瘤组织经显微切割处理,去除其中混杂的正常细胞
后,分割为 50-60 个小区域并用 SNaP shot 法分别检测各个区域中 EGFR 基因突变状态。结果显示 21
名入组患者中有 6 名患者的肿瘤组织 EGFR 基因突变状态存在异质性,即分割出的部分子区域中存在
EGFR 突变型肿瘤细胞与野生型肿瘤细胞的混杂情况。该研究进一步发现,EGFR 基因突变存在异质性
的 NSCLC 患者在 EGFR-TKI 药物治疗中的获益也相对较差。

2011 年,吴一龙教授等在“JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY”发表的文章中,率先提出非小细胞
肺癌 EGFR 基因突变丰度(Abundance of EGFR mutations)存在个体差异,而且这个差异会影响到吉非
替尼的疗效。他们采用直接测序法(Direct sequencing)和扩增阻滞突变系统(Amplification refractory
mutationsystem, ARMS)两种方法检测同一标本的 EGFR 基因突变状态,由于测序法的敏感性是
20?30%,ARMS 法的敏感性约 1%,据此推算:两种方法均检测到突变意味着瘤体 EGFR 突变丰度高,而
单独 ARMS 法检出突变、测序法未检出者意味着突变丰度低。结果发现高突变丰度组患者 EGFR-TKI
治疗的 PFS 明显长于低突变丰度组患者[17]。这是第一篇将 EGFR 基因突变的定性检测转移到定量评
估的报道,从理论上讲,EGFR-TKI 类药物主要作用于携带 EGFR 突变的肿瘤细胞,干扰其增殖、转移等
恶性生物学行为并促进其调亡,突变丰度高意味着相对多的肿瘤细胞对 EGFR-TKI 类药物的抑制作用敏
感,疗效好且获益时间较长;反之,突变丰度低则意味着只有较少一部分肿瘤细胞对 EGFR-TKI 类药物有
效, 从而导致治疗的疗效较差且在较短时间内便出现耐药。EGFR 突变丰度的检测对 NSCLC 患者个体化治
疗的指导意义巨大,它意味着在携带 EGFR 基因突变的人群中,可进一步根据突变丰度的不同对患者进行
细分,从而更为准确的决定紀向治疗人群和治疗时机。

但上述 EGFR 突变丰度的理论受到质疑,同样是“JOURNAL OF CLINICALONCOLOGY"随后发表的论著中,
明在一个肺癌组织中,EGFR 突变是均勻分部的,并不存在异质性。吴一龙的报道虽然意义重大,但研究方法
还存在一些弱点,以两种方法敏感性差异来判断肿瘤组织突变丰度过于粗糙,容易受反应条件等多方面因素
的影响;另外,NSCLC 细胞 EGFR 扩增发生率高,这会严重影响上述方法对含 EGFR 突变细胞丰度的判断。
可见,针对 EGFR 基因突变丰度这一重要问题,仍需要更为深入的研究。

MET-TKIs:这是一类针对 c-MET 紀点的抑制剂,常见的包括
ARQ197、XL184、XL880 等。其中 ARQ197 不仅用于非小细胞肺癌的治
疗,在胰腺癌、肝细胞癌中均有应用。一、二期临床试验证实,ARQ197
无论是在肿瘤反应或病人耐受性方面均达到良好效果[45]。而 McDermott
等[46]的研究显示,MET-TKI 类药物与 EGFR-TKI 早期联合使用,可减少
因 c-MET 扩增导致的获得性耐药。

Nature：解开糖尿病药物二甲双胍抗癌之谜

近年来，一类被称作为双胍类的抗糖尿病药物证实与某些抗癌特性有关联。一些回顾性研究表明，广泛应用的糖尿病药物二甲双胍可以使某些癌症患者受益。尽管存在这一有趣的关联，人们一直以来却并不清楚二甲双胍是如何发挥它的抗癌效应的，更重要的是它会在哪些患者中发挥这一效应。
现在，来自麻省理工怀特黑德研究所（Whitehead, MIT）的科学家们开始解开这一谜团，确定了一条使得癌细胞能够在低葡萄糖环境中存活的重要线粒体信号通路。通过寻找这一信号通路发生缺陷或是葡萄糖利用受损的癌细胞，科学家们可以预测哪些肿瘤将会对已知抑制这一线粒体信号通路的抗糖尿病药物敏感。

为了研究癌细胞在癌性肿瘤低葡萄糖环境中生存的机制，论文资深作者、怀特黑德研究所成员 David Sabatini 和他的同事们开发了一种环绕细胞不断循环低营养物培养基的系统。在这一系统内测试的 30% 的癌细胞系几乎都不受葡萄糖缺乏的影响。少数细胞系旺盛生长及快速增殖，而另一些则竭力挣扎。这些细胞系对于葡萄糖缺乏产生这样不同的反应令人费解。

论文共同第一作者、来自 Sabatini 实验室的 Richard Possemato 表示：“没有人真正了解癌细胞为什么会有这些反应，它们对于肿瘤形成是否重要。我们发现的这些改变作为对低葡萄糖做出这种响应的基础，它们的癌症相关性仍需要进一步地展开研究。”

研究人员试图了解是否能够利用某些癌细胞对于低葡萄糖环境敏感来攻击肿瘤。他们在极度困窘的细胞中筛查了受到抑制时提高或进一步阻碍细胞生存率的基因。筛查标记出了一些与葡萄糖运输和线粒体中氧化磷酸化代谢信号通路相关的基因。细胞的发电所——线粒体是一种带有自身 DNA 的膜结合细胞器，其中包含有控制氧化磷酸化的基因。

研究人员推测，这些基因发生突变的癌细胞在正常条件下使得它们的线粒体超负荷。当置于严苛的低葡萄糖环境时，线粒体竭尽全力，细胞受损。如果情况确是如此，这一假设表明已知作为氧化磷酸化抑制剂的双胍类，有可能通过将线粒体推至极限，进一步损害线粒体功能，损伤了癌细胞。
他们首先在体外对13种葡萄糖利用缺陷及线粒体 DNA 突变的细胞系进行了假设测试。相比于对照细胞，这些对低葡萄糖敏感5-20倍的细胞对于苯乙双胍（一种比二甲双胍更有效的双胍类药物）更为敏感。研究人员随后在移植低葡萄糖敏感癌细胞衍生肿瘤的小鼠中检测了苯乙双胍的效应。这一药物抑制了肿瘤生长。

另一论文共同作者 K&#305;van&#231; Birsoy 表示：“这些结果表明，可以利用线粒体 DNA 突变和葡萄糖输入缺陷作为双胍类敏感性的生物标记物，确定一名癌症患者是否有可能从这些药物中获益。这是第一次有人证实，包括二甲双胍和苯乙双胍在内的这类药物通过影响线粒体对癌细胞发挥直接细胞毒性效应。”
为了证实他们提出的生物标记物的精确度，研究人员希望能够对以往的一些临床实验进行分析看看带有这些生物标记物的癌症患者相比于没有这些生物标记物的患者接受二甲双胍治疗是否会生存得更好。

原文检索：
K&#305;van&#231; Birsoy, Richard Possemato, Franziska K. Lorbeer, Erol C. Bayraktar, Prathapan Thiru, Burcu Yucel, Tim Wang, Walter W. Chen, Clary B. Clish& David M. Sabatini. Metabolic determinants of cancer cell sensitivity to glucose limitation and biguanides. Nature, 16 March 2014; doi:10.1038/nature13110