转/晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI治疗模式的新思考

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作者中山大学附属肿瘤医院张力

非小细胞肺癌患者，根据驱动基因的状态，可分为EGFR突变型、EGFR野生型和EGFR状态未知型。目前对于EGFR突变状态已知的患者，首先根据基因检测的结果选择治疗方案；而EGFR基因突变状态未知患者，如何选择治疗方案需要深入探讨。

对于EGFR突变人群，EGFR-TKI的应用有几种不同的模式：①模式一：OPTIMAL、EURTAC、NEJ002、WJTOG3405、LUX-lung 3这几项临床研究的结果显示，EGFR突变的人群一线采用EGFR-TKI治疗，与一线化疗相比，能够延长患者的PFS，改善患者的生活质量。②模式二：INFORM、SATURN研究的结果显示，在4~6疗程的化疗之后，有效和稳定的患者，采用EGFR-TKI维持治疗，也可以延长患者的PFS。③模式三：FAST ACTⅡ研究中，厄洛替尼与标准化疗序贯应用，然后采用EGFR-TKI维持治疗，与单用化疗组相比，能够明显延长患者的PFS。

对于EGFR野生型的患者，IPASS研究的亚组分析显示，一线使用紫杉醇联合卡铂的化疗比吉非替尼更能延长患者的PFS。2012年ASCO报道了Tailor研究的初步结果，在既往化疗失败的EGFR野生型的患者中，二线使用多西他赛比厄洛替尼更能延长患者的PFS。根据IPASS研究的EGFR野生型亚组的结果和Tailor研究的结果，对于EGFR野生型的患者，一线和二线治疗均应首选化疗。

因此，根据目前的循证医学证据，对于已知EGFR突变状态患者的治疗选择有三种模式：①一线使用EGFR-TKI，进展后行二线或三线治疗；②一线4~6个疗程化疗，有效和稳定的患者采用EGFR-TKI维持治疗，进展后选择二线或三线治疗；③采用FASTACT模式，EGFR-TKI与标准化疗序贯应用，之后采用EGFR-TKI维持治疗，进展后选择二线或三线治疗。EGFR野生型患者：一线采用4~6个疗程的化疗，进展后二线仍然选择化疗，三线及以上治疗才考虑选择EGFR-TKI。

然而，在中国约80%的NSCLC患者EGFR突变状态未知。我们课题组在对全国NSCLC治疗状况的调查中发现，对于初诊的NSCLC患者，2010年EGFR突变检测率小于10%，到2012年EGFR突变检测率提高到大约20%。另外一项调研显示：临床实践中不能进行EGFR突变检测的主要原因有：①大多数医生仅推荐愿意接受TKI治疗的病人去做EGFR检测；②费用问题；③40%的受访医生表示其所在医院无法进行EGFR检测。那么在那些无法检测的地区和医院，如何识别高突变人群，并使他们从TKI治疗中获益是值得我们思考的问题。

交替治疗是否可以用于EGFR突变未知人群？我们再看一下FASTACT-Ⅱ的研究设计，既往未经治疗的ⅢB/Ⅳ期NSCLC，随机分到吉西他滨（d1、d8） +顺铂/卡铂（d1） +厄洛替尼（d15~d28），q4w，共6个周期，之后厄洛替尼150mg/d维持治疗至疾病进展；吉西他滨（d1、d8）+顺铂/卡铂（d1） +安慰剂（d15-d28），q4w，共 6个周期，之后安慰剂维持至疾病进展。主要研究终点为PFS。研究结果显示，化疗联合EGFR-TKI组的PFS长于化疗联合安慰剂组（HR=0.57，95%CI：0.47~0.69；P<0.0001）；OS也延长（HR=0.79，95%CI：0.64~0.99；P=0.0420）。在入组研究的451例患者中，有210例是EGFR突变状态未知的患者，其中104例入化疗联合EGFR-TKI组，106例为化疗联合安慰剂组。EGFR突变状态未知患者的亚组分析显示，化疗联合EGFR-TKI组vs化疗联合安慰剂组的PFS为7.1个月vs 6.0个月（HR：0.61，P=0.0011）；OS为18.1 个月vs 16.2个月（HR：0.98，P=0.6431）。化疗联合EGFR-TKI组的毒副反应的发生率、严重程度均与化疗联合安慰剂组相当，而化疗联合EGFR-TKI组中患者的生活质量更好。

从上述研究结果来看，FAST ACT模式具有很好的耐受性，且全组人和EGFR状态未知人群PFS均能获益，此模式适用于EGFR状态未知的患者。

交替治疗是否也可以解决肿瘤异质性的问题？研究表明NSCLC的肿瘤组织中存在基因突变的异质性，即一个肿瘤中部分细胞为EGFR突变型，部分为EGFR野生型。2011年JCO杂志报道显示，肿瘤中EGFR突变的量可预测EGFR TKI疗效，EGFR突变量高的患者比EGFR突变率低的患者和EGFR野生型的患者更能从EGFR-TKI的治疗中获益。另一篇关于肿瘤突变异质性的文章2012年发表在PLOS ONE杂志上，将45例EGFR突变型患者的肿瘤组织经显微切割成1431个组织块，对这些组织块分别进行EGFR突变检测，其中21例（47%）患者的肿瘤组织为纯的EGFR突变型，24例（53%）的患者肿瘤组织中存在突变的异质性（即部分组织块为EGFR野生型）。同样的40例EGFR野生型的患者的肿瘤组织也进行了相似的检测，其中36例（90%）患者的肿瘤组织为纯的EGFR野生型，4例患者（10%）存在突变的异质性（即部分组织块中检测到EGFR突变）。该研究通过DHPLC及ARMS两种方法检测EGFR复合突变的发生率分别为32.9%和28.2%，再次说明肿瘤异质性的存在。2012年发表在Cell杂志上的一篇文章解释了肿瘤异质性产生的原因：如果一个肿瘤的所有细胞均来自同一个克隆，则EGFR突变状态单一；而如果一个肿瘤由来自不同克隆的细胞组成，不同克隆间EGFR突变状态不同，就可能导致肿瘤异质性的产生。

交替治疗模式对EGFR基因突变异质性的思考：对于PS 0-1 的晚期NSCLC患者，如果为EGFR突变单克隆人群，则一线采用EGFR-TKI单药治疗；如果为EGFR突变多克隆人群（肿瘤中同时存在EGFR突变的细胞和EGFR野生型的细胞，FASTACT-Ⅱ模式），EFGR-TKI与化疗交替治疗是否能够取得更好的疗效，这一点值得进一步探讨。

综上，由于受检测条件限制，我国仍有80%的初诊NSCLC患者EGFR突变状态未知。对于EGFR突变状态未知的患者，FASTACT-Ⅱ模式、EFGR-TKI与化疗交替治疗能延长患者的PFS和OS，不增加患者的毒副反应，并且能够改善患者的生活质量；由于肿瘤存在的异质性，交替治疗或许能给患者带来更好的疗效，这一点值得探索。