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靶免+化疗 ORR 才 58.1%,为啥 KRAS G12C 突变结直肠癌这么难治?
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靶免+化疗 ORR 才 58.1%,为啥 KRAS G12C 突变结直肠癌这么难治?
原创 时间简史 丁香园肿瘤时间 2023-06-07 20:21 发表于浙江
结直肠癌(CRC)是全球第二常见的癌症,大约 40% 的病例表现为新发转移性结直肠癌(mCRC)。mCRC 的特征在于特殊驱动基因组突变包括 BRAF、KRAS 和 TP53 基因突变,KRAS 突变与多种下游途径的组成性激活有关,包括触发和促进致癌作用的 RAF-MEK-ERK 和 PIK3/mTOR 途径。KRAS G12C 突变见于约 3% 的转移性结直肠癌,对一线化疗反应持续时间更短相关,临床预后较差。
一、关于 KRAS G12C
KRAS G12C 抑制剂 Sotorasib(Soto) 单药治疗 KRAS G12C 突变的 mCRC 化疗难治性患者的客观缓解率(ORR)为 9.7%。在 2022 年 ESMO 和 ESMO ASIA 大会报道了 40 例难治性 mCRC 患者的剂量扩展队列的研究结果。共计 40 例患者接受 sotorasib 联合帕尼单抗治疗,其中 75% 为女性,中位年龄 57.5 岁,既往中位治疗线数为 2,ORR 为 30%(95%CI:16.6%~46.5%)。DCR 为 93%(95%CI:79.6%~98.4%)。
二、2023 ASCO 重磅:靶免+化疗 ORR 达 58.1%
在今年的 ASCO 会议上,发布了最新研究 Sotorasib(Soto) 联合帕尼单抗(Pmab)和 FOLFIRI 治疗既往治疗过的 KRAS G12C 突变转移性结直肠癌(mCRC)的临床研究 —CodeBreaK1011b 期,主要关于安全性和有效性,首次报告了 KRAS G12C 抑制剂联合 EGFR 抑制剂和化疗在既往接受过 mCRC 治疗的患者中的首次结果。
该研究假设 Soto 联合 Pmab 和 FOLFIRI 将进一步提高 Soto 的疗效,同时保持可管理的安全性。方法:Pts 来自 CodeBreaK 101 子方案 H(NCTO4185883)和扩展队列,接受 Soto(960 mg PO 每日)加 Pmab(6 mg/kg IV Q2W)和标准剂量 FOLFIRI(IV Q2W)。关键入选标准是 KRAS G12C 突变的 mCRC。主要终点是安全性,次要终点包括疗效和药代动力学。
研究结果:截至 2022 年 11 月 30 日,33 名患者(中位年龄:53 岁;48% 为女性接受治疗(剂量探索组 6 例,剂量扩大组 27 例)。分别有 33% 和 67% 的患者接受 1 或 2 线治疗;97% 的患者既往使用过氟嘧啶,73% 的患者既往使用过伊立替康。在剂量限制性毒性(DLT)评估期间(前 28 天),剂量水平 1 的 6 名患者均未出现(DLT),应用 Soto(每天 960 mg PO)加 Pmab(6 mg/kgIV Q2W)和 FOLFIRI(IV Q2W)的患者(剂量扩大组),32 名(97.0%)患者发生了任何级别的治疗相关不良事件(TRAEs):1 名患者因 3 级 ALT 升高而停止了整个方案;15 人(45.5%)患有 2-3 级 TRAEs(最常见的是皮肤病;n = 5),没有致命的 TRAES。安全性调查结果与 Soto 的已知特征一致。在 31 名可评估缓解的患者中,确认的 ORR(所有部分缓解)为 58.1%(95% Cl:39.1,75.5)。2 例既往 Soto 患者获得部分缓解(n = 1)和病情稳定(n = 1)。疾病控制率 93.5%(95%Cl:78.6),99.2)。中位随访时间分别为 5.7 和 7.4 个月。无进展期和总生存期数据分别尚不成熟。将公布全入组数据。
研究结论:在这个新组合的第一个数据集中,Soto 加 Pmab 和 FOLFIRI 在预处理 KRAS G12C 突变的 mCRC 中显示出良好的安全性和有效性,确认的 ORR 为 58.1%。不良事件是可控的,并且符合所使用药物的预期安全性,并且没有临床意义的 Soto 和伊立替康 PK 相互作用。
三、难治的原因
患者对单药 KRAS G12C 抑制剂的反应似乎存在差异,可能存在耐药性因素。KRAS G12C 抑制的原发性耐药很少见,但有研究表明,对 KRAS 的依赖程度因不同的肿瘤类型而异,有多种途径包括 PI3K/AKT/mTOR 途径的上调,触发对 KRAS 抑制的抵抗。反应持续时间相对较短,可能是由于驱动肿瘤生长并导致获得性耐药的非 KRAS 依赖性途径的上调。在 CodebreaK-100 中,额外的突变分析显示,获得性治疗耐药主要是由受体酪氨酸激酶基因家族内的突变驱动的,包括 EGFR、ERBB2、KIT 和 ROS1。
小结
尽管 KRAS G12C 突变仅占一小部分转移性结直肠癌患者,考虑到总患病群体及其难治性,开展更加有效且安全的临床研究仍是十分必要的
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