ALK抑制剂比较2 K1 Z6 [8 V; k9 ~# F1 Z& J
1、基本信息 a4 [9 p$ y3 J. J; e' f4 r+ ^
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
4 j7 ~: ^6 ?* L5 u5 R$ J* h7 fCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
) J+ V4 A8 R6 h3 X% Q4 tAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
+ M: }* `1 d, V9 OCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
" W2 k0 P7 E7 d5 _Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市: Q: d3 x6 l" z( J; C
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
& B6 m2 E1 C% u+ v d. G# l; [) }2、有效率比较
1 w; F. Z' V% | F9 C, ^% \+ i药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
5 i" x' M/ g$ D9 PCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
, a9 {$ h* g. v- J61%（N= 190） 9.8月
" W5 R3 @! {$ M4 H2 U% N11.2月 无
( B% b( O+ m1 c1 w& N8 B/ t$ GAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
7 t4 l6 e! @7 U0 ~9 P6 kCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
4 |* X, I4 \# s, DAlectinib/CH5424802 ALK阳性' T8 T! N- m2 K) r3 I# c
Crizotinib耐药# q4 K, m; o( u( i+ I6 L
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
# a* s) n( d# t4 s8 A54.5%（N= 47）
* o: h/ l4 n& D6 K0 G4 Z59.5%（N= 37） 12月% m2 {. M% T$ L* Z
>4月
$ K' R: Z7 M4 K* P5月 强" r& F- `+ { p- x4 R: Q" z
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强9 l. ]& M1 j l" W$ L; G
注：: h9 y7 m/ n' J& R( q9 \' @% b
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
' `! u7 n7 {, U0 X4 s7 l5 Z
: I" b8 K' ]; N- f& t% p( o2 r
/ c5 J; W0 Q5 k: w! | y$ A+ Y7 ^; B- Z) T) c/ T2 z
, P" ~" g$ d1 A- l! s4 E2 t
. ^3 ?# ~8 J# l7 V3 Z
2 z2 o# K3 F, A0 r; K* ~4 L
+ R* g$ T5 R/ ^ [0 B. g3、副作用比较; Q$ [1 k& L! Z2 z- M9 E. _
（1）Crizotinib/克唑替尼
6 K& D6 k. @& z. E( h* p在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
4 X' \- s4 J* h( G# g2 g3 q4 D 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
: b1 n/ O9 f0 R临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。8 V" y5 y0 i# F5 D" C
（2）AP26113
, f8 m- C/ J6 v! A3 h# R 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。1 S8 B/ X g" D4 |2 g
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。4 y8 p* m2 E8 d; D
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
9 y0 y9 h+ O- c# k* j$ A（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼0 J! B ]4 P0 g: I8 B
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。2 a2 q/ c: Y+ X9 J1 _' q" u
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。1 q. U: g. A7 h4 g* }
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
. B4 }# d4 B9 h0 [# ?8 G$ K: s（4）Alectinib/CH5424802: L/ H" ?- h3 m) l' u
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
9 c, t, t, w' _8 ]$ M S4 x4 E s（5）PF-06463922
" b- E) m& Z% }. L- ` 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。0 O7 j" m! q; B! u! N
4、ALK耐药情况
8 G7 D- r9 C/ x1 e3 U4 ]2 ?% e1 r# b
2 z3 {8 z$ f* M8 U2 o: J3 R
% K. c+ F$ |% U7 \
: \0 }' \) |! }' [4 s0 |& ?1 ]
8 A6 R- D- S0 T4 T4 t. s7 I/ @
: J6 j$ M _6 G6 v
# p- Z7 A7 P9 `: G0 x) k+ j1 ?
! Z- G3 Q# H. e5 e/ i" ^1 Z5、靶点比较
% Z% c9 J% h# o1 \( R! {
$ F6 S! W3 U/ `8 M3 J: fALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639220 P2 q6 W$ Z" M0 D% o9 |
L1196M（最常见） × √ √ √ √2 z- \1 g! i7 a K
G1269A（较常见） × √ √ √ √: o* m. n7 s e
S1206Y × √ √ √ √! l" d4 V6 n- A' ^
G1202R × √ × × √1 e: E6 z$ Y( q
1151Tins × × × √ √& d8 P: b& v1 P, | T% {, f4 j$ j
L1152R × √ × √ √
# |+ C6 J5 i. [% ?2 N3 iC1156Y × √ √ √ √
2 }1 O# l. R e6 DF1174L √ √ √ √ √
* M3 y! B% r. q! B8 LI1171T × √ √ × 缺数据
6 H2 N- X( u% [- N$ x; S2 ?V1180L × √ √ × 缺数据
/ k5 @% A3 i- _# M) L6 Z9 Y2 `6 SROS1耐药
% `+ u3 i8 q0 W2 h$ B9 bG2032R × × × √ √2 B5 F' M! T0 y
1 o# J2 T* N0 }8 J9 y( Q- J' M7 i
$ l. {2 r3 ?6 G) t$ d6、使用顺序（仅供参考）
+ p2 p6 K a$ w# Q" O ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。0 g9 F( z5 X! ]) ?. g1 o6 U
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。& n: d1 w8 n- h. S7 j6 P* X- j$ h
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。0 w& N, K* D/ }$ k
7、小结' b8 q+ e5 E1 F r% f% w) w& K
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注2 j+ k& g. w2 @
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - " U) R& ^6 @5 Q+ p R; T
AP26113 **** **** ** **** # p, [1 ~* R, r: p
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
( e7 @/ `( \% x" G( N- `Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
2 \" m+ I4 |, z7 [7 v( M' h; jPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
g1 d& l; J) z4 M9 ~8 U6 g |
显身卡
