BRAF耐药机制及应对（搬运自群文件）

一 简单了解BRAF和MEK基因及靶向药为什么会耐药
说靶向药之前我们先了解一下MAPK信号通路介绍。
细胞最基本的生命活动是细胞的生长.分化与分裂。中间的过程不介绍了，很多专业术语和知识也搞不懂，我们简单了解一下MAKP信号通路在细胞中起到一个什么样的作用：MAPK信号通路可促进血管内皮细胞增殖和新血管生成。新血管生成之后可为肿瘤提供更多营养，加速肿瘤的生长，促进癌细胞扩散。
而BRAF和MEK基因属于MAPK通路的一部分，参与调控细胞的生长.分化和凋亡等。BARF属于致癌基因，当发生致病性突变时，可导致RAF蛋白处于激活状态，在未收到化学信号时也持续对其下游通路传导信号，导致细胞不受控制的生长与增殖。

在人类肿瘤中已经鉴定出大约200个BRAF突变等位基因，分3种不同的类别：
I类突变：V600突变激酶激活性单体，常见BRAF V600D/E/K/R突变，导致强烈激活BRAF激酶活性，对BRAF和MEK抑制剂敏感。
II类突变：激酶激活性二聚体，包括BRAF K601，L597，G464和G469突变，这些基因突变位于活化片段或位点，是RAS非依赖性二聚体。Ⅱ类突变，可能不会从EGFR靶向药物治疗中获益。
III类突变：激酶失活性异源二聚体，包括BRAF G466，N581，D594和D596突变，这些基因突变位于结合位点折叠的催化环或DGF基序，激酶活性低于野生型BRAF或缺乏激酶活性。Ⅲ类突变，可能从EGFR靶向药物治疗中获益。

MEK基因也叫MAP2K1或MAPKK1，中文是丝裂原活化蛋白激酶激酶1，是Ras-Raf-MEK-ERK通路中重要的信号分子，目前已发现多个亚型，MEK1和MEK2是MEK家族的两个成员，其中MEK1和MEK2激活ERK，在细胞增殖、细胞凋亡、细胞分化、肿瘤发生等方面发挥着重要作用。在肿瘤的发生中，由于Raf、MEK1等基因的突变，导致该通路持续活化，这被认为是引起肿瘤无限增殖特性的重要原因之一。目前发现MEK1在许多肿瘤中有过度表达。因此，在ERK信号通路研究中，常以MEK1/MEK2作为肿瘤治疗的靶标，研究人员发现与抑制MAPK信号通路的上游靶点相比，抑制下游的ERK同样能够起到阻断细胞信号转导的作用。更重要的是，选择性ERK1/2抑制剂不仅能够阻断ERK信号通路，而且同时克服上游靶点突变而导致的耐药性.

图中EGFR简介
EGFR表皮生长因子受体是一种受体型酪氨酸激酶，在许多肿瘤中过表达和(或)发生突变，通过信号转导控制肿瘤生长，并与新生血管生成、肿瘤的侵袭和转移等有密切的关系。

                               
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肿瘤的靶向治疗，也叫分子靶向治疗。是指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，该位点可以是肿瘤细胞内部的蛋白分子，也可以是基因片段，由此来设计相应的治疗药物。药物进入体内后，会特异地选择致癌位点，来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。
目前上市的barf和mek抑制剂各有三款，但是在国内常用的还是达拉曲美或者维莫联合考比。都知道靶向药相对在一定的时间内把疾病都控制的很好，可是最大缺点就是容易耐药，原因在于肿瘤有两个特点：
一种是ERK找到了一种重新激活自身的方法，绕过了抑制剂的预期影响;
另一种则称为“自噬”，癌细胞通过这种机制复制自身的某部分从而存活下来。
此前，这两种耐药机制一直被认为是独立的。不过，日前，美国宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的一项新研究首次表明：它们实际上可通过一种叫作“ER易位”的过程联系起来。其中，第一个机制可导致连锁反应，进而激活第二个。此外，由于已有药物可阻断ER易位的某些步骤，这一发现有望开启一种克服治疗耐药性的新方法。
通俗一点解释：
1.肿瘤的异质性，也就是同一个肿瘤病灶有很多癌细胞群，所以我们使用的药物不是对所有的癌细胞都有效果。被药物干死的癌细胞没有了，耐药的癌细胞就会长出来了。
肿瘤的不断变化的，进化的。也就是肿瘤细胞在分裂的时候，故意会倾向于弄出来点出错误，以尝试看看那个子代癌细胞活的更好，适应环境，耐药。所以其他的癌细胞死掉，这个优势群体的癌细胞保留下来了。

                               
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看上图肿瘤激进派和怀柔派。蓝色细胞对靶向药敏感，红色细胞对靶向药不敏感。激进派一直吃药，加量，将蓝色癌细胞杀光。怀柔派是希望不那么将蓝色细胞都杀死，保留部分，让蓝色细胞和红色细胞之间进行竞争，将红色细胞给挤出去。因为没有药物压力，携带耐药基因突变的癌细胞会很快丢掉耐药基因突变，毕竟携带哪些没有生存优势，意义不大。
基于上面两大特点很多医生做一些这样的探索，比如间歇性给药让耐药细胞没有药物依赖，或者在靶向药有效的时候穿插小剂量化疗，免疫抑制剂，放疗等方式达到CR或延长耐药时间。

二 如何延长耐药时间

有两个思路：第一个思路，是研发更牛逼的、更高级的新药。可以用更新一代的靶向药，能克服耐药；或者，有的病友直接就吃更高级的靶向药，耐药时间的确是明显延长的。第二个思路，是和其他药物联合。
第一个思路对我们恶黑来说目前是没有太多的选项。那只能选择和其他药物联合：目前最常用的就是靶向加免疫。
大家都以为这俩药物作用机理就是抑制突变的BRAF基因，杀死癌细胞。但某一天，几个科学家灵光一现，说咱们看看用药前后，肿瘤里的免疫细胞情况吧？

                               
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大家可以明显看到，用药前，黑色素瘤里主要是癌细胞（一个蓝色小点就是一个癌细胞），少数免疫细胞（棕色）或许有心杀敌，但力量对比悬殊，显然力不从心。但使用BRAF靶向药物后，大量免疫细胞进入肿瘤，包围癌细胞，准备作战。

因此，BRAF靶向药物，除了直接杀死黑色素瘤细胞，还能发出信号，召唤免疫细胞进入肿瘤。
故事到这里并没有结束，由于这个研究，大家后来陆续发现有其它靶向药物也有类似功能，能把免疫细胞引入肿瘤。这类靶向药物可以称为“促免疫型靶向药物”。

但遗憾的是，单靠吸引免疫细胞进入肿瘤还不够，很多免疫细胞进入肿瘤后，马上进入“吃瓜群众”模式，只围观，不杀敌。其中一个重要原因是癌细胞已经进化出了“免疫抑制”功能，会伪装，告诉免疫细胞“兄弟，自己人”。

这时加上比如PD1（或PD-L1）抑制剂，其作用就是揭开癌细胞伪装，让免疫细胞开始攻击。

理论上，“促免疫型靶向药物联合免疫疗法”的混合疗法效果应该不错。前者把免疫细胞引入肿瘤，后者让免疫细胞开始攻击。

例如我们恶黑三联成功获批方案维莫考比联合阿替利珠单抗的数据
该研究入组了514例BRAF V600突变阳性的无法手术切除的ⅢC或Ⅳ期、存在可测量病灶的黑色素瘤患者 (V+C+A=256；V+C+安慰剂=258)，中位随访时间为18.9个月。研究结果显示，三药联合治疗组研究者评估的PFS相比靶向组显著延长（mPFS分别为15.1个月 vs 10.6个月），疾病进展风险降低22%（HR=0.78；95%CI 0.63-0.97；P=0.025）。两组的ORR相似（66.3% vs 65%），但三药联合治疗组的中位DoR达到了21.0个月，而靶向组仅为12.6个月。目前，OS数据尚不成熟。

                               
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在安全性方面，在阿替利珠单抗三药联合组中观察到的安全性与各个药物的已知安全性一致。三药联合组观察到的最常见的不良事件（AEs;≥20％）为皮疹（75％），肌肉骨骼疼痛（62％），疲劳（51％），肝毒性（50％），发热（49％），恶心（30％），瘙痒（26％），水肿（26％），口腔炎（23％），甲状腺功能减退（22％）和光敏反应（21％）。联合治疗组与靶向组分别有12.6%和15.7%的患者因不良事件停止所有治疗，联合治疗组反而更低。

再例如达拉曲美联合斯巴达珠单抗虽然临床失败未达到主要终点，但是当时的数据显示，斯巴达珠单抗与 Tafinlar 和 Mekinist 的联合用药在 36 例晚期黑色素瘤患者中显示出良好效果，44％ 的患者肿瘤消失，78% 的患者肿瘤缩小。当时，诺华公司高级副总裁杰夫·莱戈斯（Jeff Legos）在邮件中表示，这些数据来自于III期临床研究的早期部分，“不能被认为是结论性的”。但研究人员报告说，“即使是在预后较差的患者中，3 药联用的反应率仍然很高且持久。”

对于我们来说最常用的三联大概就是达拉曲美联合帕博利珠单抗。这是一个120人的二期临床(KEYNOTE-022)，Pembrolizumab+D+T对比D+T虽然PFS提升超过5个月(16.0 vs 10.3个月)，但可惜未能达到统计学显著性。

    其他的药效方面，PD-1的加入并没有太多提升BRAF+MEK这个靶向组合的响应水平，三联的响应率甚至低于二联(ORR 63.3% vs 71.7%)，不过完全响应有所提升(CR 18.3% vs 13.3%)。
安全性方面，三联疗法自然是处于劣势，尤其是3-5级副作用发生率：70.0% vs 45.0%，3-5级TRAEs则分别为58.3%和26.7%，三联组有1例病人死于肺炎(PD-1)，总的治疗终止率分别为25%和15%

                               
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我们最后做一个总结，靶向治疗与免疫治疗对黑色素瘤患者各有优势，靶向与免疫联合治疗可能为BRAF突变黑色素瘤部分患者带来更好获益。一定程度上延缓耐药时间，甚至达到完全缓解。相对副作用带来的不良反应也是较高，3级以上的不良反应的发生率在百分之70以上。不同联合方案又大致相同，但又存在差异，如何兼顾疗效和安全性任然需要解决的问题。

其次我们在说说靶向联合化疗，由于肿瘤细胞中存在小部分对靶向药物不敏感，因此在单药使用靶向药物的过程中，会将大部分对靶向药物敏感的肿瘤细胞杀死，而对不敏感的部分并没有任何的杀灭作用，此部分肿瘤细胞则可以继续生长。从复查的影像学结果表现为肿瘤缩小到一定程度后便不再缩小，甚至开始增大，这增大的肿瘤基本上都是由对靶向药不敏感的肿瘤细胞组成，因此继续服用靶向药并不能像初期那样有效，临床上判断为耐药。我们都知道，化疗杀死癌细胞，是不带有选择性的，也就是说，化疗药不区分正常细胞和肿瘤细胞，通通杀死，当然也不会区分肿瘤细胞是否会对靶向药物敏感了。是不是可以根据这一点，在接受靶向药物治疗的同时，趁着对靶向药物不敏感的肿瘤细胞还不是很多的时候，联合化疗药物将其杀死呢？因此科学家们在肺癌中做了一个靶向联合化疗的实验值得我们借鉴，因为是不同癌种中间过程省略，我们只了解一下结果。
P+G组无进展生存期（15.8个月）显著长于吉非替尼（10.9个月）。与单药吉非替尼相比， P+G组疾病进展时间显著更长（16.2个月vs.10.9个月），且疗效持续时间更长（15.4个月 vs.11.3个月）
总结这个体外实验/动物实验，给临床的专家们有一定的启示：
（1）靶向药及化疗药联合用药，不管是重叠联合还是单药穿插联合，都比单用靶向药效果好；
（2）重叠联合用药比单药穿插联合用药效果更好；
（3）联合用药时，越早开始使用化疗药，效果越好。

这个临床试验结果与体外实验/动物实验相同，对于具有EGFR突变的患者来说，靶向药联合化疗治疗，比单独使用靶向药效果更好，而且疗效持续时间更长。因此，对于存在EGFR突变的患者来说，联合治疗无疑是一个更好的选择。
但是一般靶向药物吃着有效，医生不会给进行化疗的。化疗联合靶向的机制和次序最佳剂量等问题都尚未明确？需要科学家的答案来解释。所以希望我们打黑除恶的专家门也能多一些这样的探索和临床试验。

那靶向联合放疗怎么样呢？当患者在靶向治疗时出现一些单发的肿瘤进展，比如出现孤立的脑转移病灶、孤立的肾上腺转移，可以考虑通过靶向联合放疗，对局部转移病灶通过放疗进行控制，同时继续使用靶向治疗，是可以对肿瘤进行更好的控制，让患者获得一个更好的预后。
根据癌细胞分子信号传导系统的研究结果，放射治疗与目前主要的分子靶向作用的分子调节机制之间存在广泛的交互作用。一个主要的交互网络是生长因子信号传导通路与p53介导的细胞生长抑制和细胞凋亡信号路径。在癌细胞中，生长因子可以通过和其相应的受体结合激活RAS蛋白激酶货-磷酸肌醇酶途径，抑制BAD蛋白活性和BID蛋白活性，同时通过RAS蛋白激酶下游NF-Kb模块增强线粒体Bcl-2和Bcl- XL蛋白的活性，或通过XIAP蛋白抑制 Caspase-3、Caspase-9的活性，最后抑制细胞凋亡。而放射线作用通过DNA断裂诱发RAD等传感器分子激活p53模块，抑制 Bcl-2和Bcl-XL蛋白的活性而诱发细胞凋亡。
放射线作用的分子调节网络与主要分子靶向药物靶点调节网络之间的交互作用，意味着针对生长因子及其受体的分子靶向药物理论上具有增强癌细胞的放射敏感性的潜力。

接下来我们聊聊靶向药联合抗血管抑制剂，这又是一个肺癌的研究，因为我没有找到恶黑相关的资料。
研究旨在评估贝伐珠单抗（A）+厄洛替尼（T）一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。结果显示，A+T组中独立评审的中位PFS达到17.9个月，T组中位PFS是11.2个月，加了贝伐珠单抗，PFS的获益非常明显，意味着疾病进展风险降低了 45%。
19缺失和21L858R是EGFR最常见的两种突变类型，CTONG1509研究对这两种最经典的EGFR突变类型进行了相应分析。从结果上看21L858R患者接受A+T治疗的获益更加显著，独立评审PFS结果高达19.5个月，比厄洛替尼单药的9.7个月延长了近10个月。此外，A+T的治疗模式在脑转移的患者中也有很好的疗效。从研究数据上来看，21L858R亚组和脑转移亚组的患者使用A+T治疗表现出了更好的获益，这也是该项研究取得的突破性收获。

                               
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厄洛替尼是通过阻断ATP与酪氨酸激酶结构域的结合，从而阻止信号传导，进而起到抑制肿瘤细胞生长、阻断血管生成蛋白合成的目的。当肿瘤细胞EGFR通路被阻断后，会转而依赖VEGF(血管内皮生长因子)通路，VEGF表达升高，同时对贝伐珠单抗敏感。贝伐单抗通过抑制VEGF阻断血管生成，阻断了肿瘤细胞生长另一通路。同时血管生成机制被破坏，能够增加A/T药物在肿瘤组织中的穿透能力，最终起到协同抑制肿瘤生长的作用。

让我延申想象一下如果达拉曲美加抗血管抑制剂能不能延长耐药时间呢？能不能不要非等到耐药以后在加呢？？？？希望后面得到大神解惑
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关于靶向延长耐药的问题，随着时间的推移，希望会有一款像格列卫一样能把血癌变成慢性病的靶向药。就我了解最后说一个达拉曲美间歇性给药的失败临床和大家探讨一下。为什么要说这个，是想给那些经济或者药物不耐受的病友一些借鉴与参考。
在既往的研究中，为了逆转或者延缓达拉曲美的耐药，提出间断给药模式，探索是否能让药物敏感细胞和耐药细胞达到某种平衡。
试验对所有患者连续接受达拉非尼和曲美替尼治疗 8 周，然后将 206 名没有疾病进展的患者随机分配接受连续给药或间歇给药，停药 3 周，服用 5 周。
　　患者的基线特征相似，患者的中位年龄为 60 岁，36% 为男性，98% 为白人。30% 的患者之前曾接触过免疫检查点抑制剂。通常在 8 周时观察到肿瘤对达拉非尼和曲美替尼的反应。
“重要的是要注意，治疗组之间的初始肿瘤反应没有统计学上的显着差异，”Alain 博士说。连续给药和间歇给药的达拉非尼和曲美替尼 8 周磨合后的完全缓解率分别为 12% 和 10%。
虽然该研究没有能力检测总生存率的差异，但值得注意的是，两组之间的总生存率曲线非常相似，”Algazi 博士说。连续和间歇给药的中位 OS 为 29.2 个月。
　　组间不良事件的频率相似，只是在连续给药组中疲劳和发热的发生频率更高。
　　Alain 博士总结了为什么结果不支持该假设的理论，包括曲美替尼的长半衰期可能阻止了药物的快速停药，而这可能需要间歇给药才能看到有益效果。另外MAPK通路的激活并不是双靶耐药的主要机制，单纯从这条通路上做文章可能也是行不通的。这项研究证实了达拉非尼+曲美替尼的这种间歇给药模式(吃5周，歇3周)在临床上行不通，建议要连续给药。
对于靶向药T+D或者C+V耐药中位时间9.4和12.3月的问题我个人认为应该在靶向药高度有效时应考虑及时减负，而不是一味地等待靶向药的耐药发生。当然也有小部分人靶向药可以达到长效， 研究发现，靶向治疗疗效不好根本原因在于驱动基因突变”不单纯“，除了常见突变之外，还合并着其他突变基因。例如，有些EGFR驱动基因并不是单个出现，特殊情况下会有两个或两个以上的突变位点同时出现。而且这一情况并不少见，数据显示，在亚洲患者中，20%的EGFR驱动基因存在着“合并突变”。
“合并突变”的出现给患者的治疗带来了很大困难。本来查明驱动基因，然后使用相应的靶向药精准打击这个突变位点就可以，但在“合并突变”的情况下，一种药物可能就无法发挥出疗效。其他次要的致癌突变本身对药物的敏感性是否存在影响……是决定靶向药使用时间的一个重要因素。值得注意的是，黑色素瘤原发灶和转移灶之间、不同转移灶之间的BRAF突变可能存在异质性，不一致率高达15%~26%。

对于BRAF V600型突变的临床意义存在争论。对于可切除的皮肤黑色素瘤患者而言，BRAF V600型突变患者的预后与原发灶厚度有关。与野生型BRAF患者相比，若原发灶为T2b~T4b BRAF V600型突变患者，死亡风险会增加3.8倍。若原发灶为T1a~T2a，患者死亡风险无变化。
同样，BRAF突变是否影响肿瘤转移部位也存在争议。有研究观察到BRAF V600型突变者脑转移和肝转移风险明显高于BRAF野生型患者，BRAF V600K发生脑转移的风险高于BRAF V600E。BRAF V600型突变型黑色素瘤的体细胞突变负荷显著低于BRAF野生型肿瘤，对程序性死亡受体-1（PD-1）抗体单药治疗有效率低于BRAF野生型黑色素瘤（26%对36%）。另外，BRAF V600型突变黑色素瘤对化疗不敏感，对达卡巴嗪（DTIC）及紫杉醇的有效率仅为5%~7%。
如果同时阻断BRAF V600和MEK，可能进一步强化RAS-RAF-MAPK信号，随后“固化”ERK磷酸化，继发耐药。BRAF V600抑制剂耐药后肿瘤细胞不仅缺乏现阶段可靶向的基因突变，而且对免疫杀伤敏感性降低。

RAS-RAF-MAPK负反馈调节通路使BRAFi的应用策略不同于EGFR 抑制剂：① BRAF V600型突变者宜选BRAFi联合MEKi联合治疗（双靶方案）而不是BRAFi单药；② 双靶方案达到疗效最大化（肿瘤稳定）时需要转换靶向免疫治疗，而不是双靶方案无效后才转换治疗方

汇总分析临床研究（BRF113220、COMBI-d和COMBI-v等），入组617例BRAF V600型突变黑色素瘤患者，观察到D+T的优势人群为LDH正常且受累器官数少于3的患者，这组患者接受D+T联合治疗的中位PFS期和中位OS期分别为21.4和45.5个月。BRF113220研究中该组患者5年生存率高达51%，而全体患者的5年生存率为28%，其可能的机制是这该组患者肿瘤突变负荷高，而D+T能促进淋巴细胞浸润肿瘤组织和促进肿瘤细胞表达人白细胞表面抗原（HLA）Ⅰ类分子，免疫应答机制导致双靶联合方案的长效性。
合并CDK通路异常CDK4通路在肿瘤发生发展中扮演重要角色。P16INK4A突变见于10% 的肿瘤，缺失见于50%~60%的肿瘤。细胞周期蛋白（CyclinD1）极少突变，18%出现扩增，其中以肢端型和粘膜型黑色素瘤更常见。CDKN2A缺失多见于肢端和粘膜黑色素瘤，而CDK4突变在家族性黑色素瘤中多见，扩增则在肢端和粘膜型黑色素瘤中多见。
北京大学肿瘤医院分析428例中国肢端黑色素瘤患者的标本，发现约80%的患者存在CDK通路的异常，主要为CDKN2A缺失、CyclinD1和CDK4扩增。临床前研究提示对于BRAFi联合CDK抑制剂可能获益。

回顾性分析COMBI-D研究，与CDK通路正常的BRAF V600型突变患者相比，D+T治疗伴有CDK通路异常患者的3年PFS率（6%对27%）和3年OS率（24%对55%）均降低。
合并PI3K-mTOR通路异常回顾性分析30例BRAF V600突变非黑色素瘤患者采用BRAFi治疗的数据，其中5例伴有 PI3K-mTOR通路异常。分析证实伴PI3K-mTOR通路突变的患者，使用 BRAF抑制剂治疗效果相对较差，其PFS期和OS期明显低于无共存基因改变者（PFS期：1.8个月对7.8个月；OS期：4.1个月对13.6个月）。
其他基因变异与BRAFi原发耐药相关基因变异还有NF1基因缺失、RCA1突变、COT1基因过度表达等。
需要注意的是，中国黑色素瘤或容易合并CDK通路异常（细胞周期型），或肿瘤突变负荷较低，或冷肿瘤比例高，宜首选小分子靶向治疗，一旦病情稳定，尽早尝试转换为靶向免疫治疗。

三 假如靶向药耐药了怎么处理
事实上同为耐药，程度也各不相同，根据耐药的程度，可分为缓慢耐药、局部耐药、完全耐药三类。对于不同的耐药情况，处理方式也不同。
1、缓慢耐药
　　患者在服用靶向药的过程中，如果发现肿瘤大小没有变化，但肿瘤标志物有升高，那么这时可能患者已经开始出现缓慢耐药了。
　　2、局部耐药
　　在靶向治疗过程中，如果肿瘤控制的很好，不增大或有减小，但是发现有其他部位的转移，如脑转移、骨转移，这是就要考虑是否发生局部耐药了。
　　3、完全耐药
　　如果患者在复查时发现肿瘤增大，标志物升高，甚至有其他部位的转移，体感上也有很大的变化，比方疼痛、咳嗽、头晕等。这时，患者很可能被完全耐药盯上了。

首先，要判断患者的耐药属于上述哪种类型。如果是缓慢耐药，患者不必急于停药。单有肿瘤标志物的升高而影像学报告没有证实肿瘤在增大，不是停用靶向药的标准，也就是说是否停药应以影像学检查为基础。
　如果是局部耐药，医生一般会建议患者继续靶向治疗，同时对进展的局部进行有针对性的治疗。比如说出现骨转移，可以结合双膦酸盐或者地诺单抗等药物，也可以做放疗；出现脑转移，可以使用伽玛刀或放疗，手术等。
如果是完全耐药，医生会立即改换其他治疗方案。
　　1、再次活检
　　耐药意味着着肿瘤可能出现了新的基因突变，或者本身的基因突变出现了再突变。基因突变本就千变万化，靶向治疗作为癌症个性化治疗的先导，需要根据每个人的情况使用不同的药物。
　　那么新的耐药突变也是一样，所以我们要再次活检癌组织来确定耐药的突变是什么。
也就是说，再次活检是为了明确肿瘤产生了何种新的突变来逃脱药物的制裁的。从而制定新的治疗策略。所以大家要重新进行基因检测和活检，如果可能的话，最好组织和血液的活检一起做。
很多时候，在发现靶向治疗耐药后，医生会推荐患者使用化疗。以退为进，未为不可。虽然化疗的副作用要大一些，但往往还是有效的，而且在化疗进行一段时间后，重新用回靶向治疗的时候，很多患者会惊喜地发现肿瘤对药物又敏感了。
在特定情况下，当靶向治疗出现耐药后，免疫治疗或可救场。比如说对于使用靶向治疗的患者来说，如果检测出PD-L1是高表达或者TMB值>20，患者可以选择免疫治疗，也可能从中获益。

　　而且有的患者在一开始可能并非PD-L1高表达患者，但经过了一系列的化疗、靶向治疗后，也可能产生了免疫位点的高表达，从而可以受益于免疫治疗。所以还是强调患者在耐药之后要重新做检查，根据检查结果来选择最佳治疗方案。
当然还有很多更先进方案例如双免.溶瘤.疫苗.各种细胞回输......
这些逸飞教授都科普过，还有很多耐药的病友或者家属都分享过成功或者不成功的案例给大家带来选择上的优势，表示感谢。

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