【用药讨论】IL-2联用 + 7/15/2015更新高低剂量IL-2的副作用

我想请问自己怎样才能买到注射用重组人白介素-2。我刚和医生发了一个短信，医生说不行，我想自己试试

画图匠 发表于 2015-5-6 11:36
我想请问自己怎样才能买到注射用重组人白介素-2。我刚和医生发了一个短信，医生说不行，我想自己试试

医生有说原因为什么不行吗？

没说。这个医生目前是个三线医生，可能没有处方权？也可能不愿意冒险，认为这不符合治疗指南。可能还得找他们的主任谈谈

画图匠 发表于 2015-5-6 15:22
没说。这个医生目前是个三线医生，可能没有处方权？也可能不愿意冒险，认为这不符合治疗指南。可能还得找他 ...

可能吧。我认为如果一个医生不愿意听你的建议或允许你问问题，去看另外一个医生吧。得罪了医生没关系，但不做会影响病人。

我妈一直在打日达仙，我问了她的主治医生能不能配合注射白介素2，他说你都用了日达仙了为什么还要打白介素2？
我想问，日达仙和白介素2是同类型药物吗？是不是打了日达仙就不必要再打白介素2了呢？
那日达仙和白介素2哪个效果好呢？

胸腺肽作用比较多，其中一个是促进白介素2分泌。胸腺肽以胸腺肽α1最好，胸腺肽α1能改善体力状况，降低化疗副作用。也促进伤口愈合，促进血管生成。


胸腺肽是动物胸腺产生的一种蛋白质和多肽激素，在我国临床应用已有20多年的历史，但由于各种制剂的生产工艺，标准不同，产品质量及临床疗效也有较大的差异。普通胸腺肽属于生化制品，是健康小牛或猪等动物的胸腺组织提取物。该药是一种生物反应调节因子，能促进淋巴细胞成熟，调节和增强人体免疫机制，在临床上具有抗衰老、抗病毒复制、抗肿瘤细胞分化的作用。胸腺肽的主要剂型有：冻干粉针剂、注射液、肠溶片、肠溶胶囊和胸腺肽氯化钠注射液5种，生产厂家已超过百余家，国家食品药品监督管理局（SFDA）已核准下发了389个注射剂生产批文，有8家企业生产口服制剂。但由于胸腺肽有效成分不明确、含量低、含致敏大分子蛋白，不符合WHO对免疫调节剂的五项标准（1、化学成分明确；2、易于降解；3、刺激适中；4、不致癌，致畸变；5、无累积毒性，无不良反应及后继作用），因而疗效低、安全性差，不良反应尤其是严重过敏反应频繁发生，由此引发了国家药品不良反应监测中心对该类药品进行通报。
    在对胸腺素类药物的研制中，科学家通过化学合成的方法制造出了胸腺生成素Ⅱ(ThymopoietinⅡ)，并在此基础上进一步开发了胸腺五肽。1985年，胸腺五肽在意大利以商品名“Timunox”上市。胸腺五肽（TP-5）是胸腺生成素Ⅱ的有效成分，由精氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、酪氨酸5种氨基酸组成，与胸腺肽有着相同的生理功能和药效，其特点是药物纯度高、含量稳定(为激活T-淋巴细胞的最佳剂量)、安全可靠，且不含有大分子蛋白质，其有效成分为动物胸腺提取物的84～102倍，TP-5具有使血液中超氧化物歧化酶(SOD)含量升高，超氧负离子自由基含量显著下降的功能。
    胸腺五肽在中国的发展，经历了一个漫长的过程。1997年，我国第一个自主研发合成多肽类药物的双向免疫调节剂即胸腺五肽（商品名：和信），由海南中和药业股份有限公司研制成功率先在国内上市，一度曾经为2003年抗击SARS发挥过重大的作用。随后，四川源基制药、北京双鹭药业、丹东医创药业等企业的产品也获准生产。截至2006年6月，SFDA已核准36家企业生产胸腺五肽非正版及其注射剂。在临床推广过程中，胸腺五肽由于纯度高、质量稳定、疗效确切、安全可靠而受到广大医患的欢迎，使用前无需皮试。
    胸腺肽α1(Tα1)是胸腺肽中的高端产品，该药物是由胸腺素组分5(TF-5)中分离纯化分离出的一种小分子生物活性多肽，其含量约占TF-5的0.6%，具有较高的免疫增强活性，同时还具有刺激血管内皮细胞迁移、促进血管生成和伤口愈合等作用，已用于乙型肝炎、丙型肝炎、恶性肿瘤以及免疫缺陷疾病等的临床治疗和研究。
在上世纪末，意大利赛生公司的产品“日达仙”已进入我国市场，单独使用或与抗病毒药物和抗癌症药物联用具有较好疗效，而且在国外也已在30多个国家获得批准上市。2002年底，SFDA批准四川源基制药有限公司生产非正版、成都地奥九泓制药厂生产1.6mg冻干粉针剂。随后，海南双成药业、海南中和药业分别获得了SFDA颁发的非正版及注射剂生产批件。临床应用证明胸腺肽α1安全性好，几乎无不良反应，使用前无需皮试。
     而普通胸腺肽制剂报道出现过敏性休克、皮疹、发热、寒战、畏寒，胸闷、心悸、呼吸困难、头痛、紫绀等多项不良反应，使用前需做皮内敏感试验，在皮试阴性时，仍需加强临床用药监护。故胸腺五肽、胸腺肽α1与一般的胸腺肽注射剂有着本质上的区别。

肿瘤学研究表明，绝大多数肿瘤的发生是由于基因发生体细胞突变。癌基因和抑癌基因在肿瘤发生中起关键性作用，虽对肿瘤发生和发展的认识尚属粗浅，但已引发出许多新思路，如基因置换、阻断异常基因等基因治疗，癌基因指导的酶和(或)药物前体疗法等，均在积极研究中。我国正在发展由美国启动的基因蕊片计划已近完成，这些均为肿瘤生物治疗的发展和临床应用的可行性和可能性，为获得更大成功提供了良好的基础。

1生物治疗的概况

分子生物学及相应技术发展，冲击着基础医学和临床医学各个领域，利用生物学技术，许多细胞因子被克隆和重组。在所有治疗肺癌的方法中，生物治疗有其独特的优点，有别于手术、化疗、放疗。生物治疗的作用原理是补充增加有杀死、抑制肿瘤的免疫细胞和能力；调节病员自身的免疫机制，提高机体抗肿瘤的免疫能力。生物治疗的毒副反应明显为低，仅在高剂量时有低血压、发热、皮疹、抗原抗体反应等，后者发生率较低。临床上肺癌应用最多的为细胞因子，过继免疫细胞中淋巴活化杀伤细胞(lak)已见有报告。由于生物治疗药物、方法的费用较高，限制了临床研究和应用，无论由个人或国家承担均有一定困难。近年来被人看好的基因治疗，目前对肺癌有针对性的基因尚无确实的武器。此外，基因治疗要在直接接触肿瘤细胞时才能发挥其最佳治疗作用，给药途径也构成临床治疗的一个难题。上述问题将为今后生物治疗的发展研究提供了丰富的内容。

2细胞因子的生物治疗

细胞因子是由机体的免疫细胞和非免疫细胞合成和分泌性分子的多肽类因子，包括淋巴细胞产生的淋巴因子和单核巨噬细胞产生的单核因子。常用于肺癌的细胞因子有：干扰素(ifn)、白细胞介素(il)、肿瘤坏死因子(tnf)和集落刺激因子(csf)等。

2.1干扰素(ifn)临床上肿瘤生物治疗中应用最多的细胞因子是干扰素(ifn)，主要在以下几个方面应用：(1)ifn治疗肺癌，有报告nsclc用αifn可获9%的缓解率(rr)，中数生存期(mst)为14月。(2)ifn的放疗增敏作用，体外实验中曾发现β-ifn和αifn2b分别对支气管肺癌细胞和sclc细胞株有增强放疗作用，而ifn放疗增敏的临床研究目前尚无定论。mcdonald等氏报告26例行放射治疗的nsclc，在放疗的同时加用βsecifn，结果提示βsecifn有放疗增敏作用，也可能有正常肺组织保护作用。halme氏报告17例sclc，随机研究化疗：化疗+自然αifn：化疗+重组αifn，随机研究结果病变进展(pd)后改用放疗或继续αifn，3组的联合放疗所获的rr·mst和年生存率，三组间均无统计学意义，p>0.05。(3)ifn的化疗增敏研究，体外实验中不论对sclc或nsclc癌细胞，均见αifn有化疗增敏作用，zarogoulidis报告81例初治sclc，经随机分成单用化疗和化疗联合αifn2a两组，化疗8个周期。结果虽未见rr及mst有统计学差别，但从直接数字看均以合用化疗+αifn2a组为佳，尤以cr率较高，提示αifn2a有化疗增敏的倾向，值得进一步研究。(4)i期nsclc术后αifn2a辅助治疗的随机研究：1998年“八五”攻关课题报告，124例行根治手术的i期病员，结果术后化疗与未化疗组的5年生存率无差别，而未化疗组又分为用αifn2b和未经任何治疗，结果发现术后化疗组的长期生存率低于术后用αifn2b≥6月组(p<0.001)，而用αifn2b≥6月组与未用治疗及联合αifn2b<6月者相比，αifn2b术后长期注射(>6月)有益于nsclci期根治术后长期生存率(p=0.0497)。

2.2白介素2(il2)近年il2在肺癌生物治疗中尤以nsclc应用较多，分述于下：(1)小细胞肺癌(sclc)体外实验证明，lak细胞对肺癌细胞株有细胞毒作用，特别是sclc株对il-2诱致的细胞毒性最为敏感。曾对癌肿b组(calgb)进行临床研究，24例sclc经cape联合化疗后未能达到全部缓解(cr)者，采用il2后有4例获得cr(占16%)，有1例pr，提示il-2对sclc化疗无效者有益。clamon等报道，10例均为初治的广泛期sclc，以il2作为化疗前诱导治疗，但未能获得满意结果。作者认为可能本研究所用之il2剂量不足，建议在化疗作为sclc的诱导治疗下，缩小病变，降低肿瘤分泌的转达化生长因子(tgfb1)水平，继以il2才会发挥细胞因子更大的作用；(2)il2术前应用广泛期肺癌中淋巴细胞减少影响生存期，病变进展与il2缺乏有关，胸部切肺手术可诱发术后淋巴细胞减少，masotti的随机对照研究：为ii、iiia期nsclc进行手术病员共40例，一组在术前4天用重组il2，另一组单行手术，经20个月随访期，两组的无病生存期以用rhil-2为佳。rhil-2的毒性反应易于处理，不影响手术和麻醉。rhil-2术前注射可提高术后血淋巴细胞和t亚群细胞，淋巴细胞于术后3天已明显增高，而cd3+、cd4+、cd4/cd8率及nk细胞均于术后14天增高明显，也可解释rhil2组术后无病生存率较佳的原因，但研究病例数尚少，难以最后结论，但值得进一步研究；(3)广泛期nsclc中il2和联合βifn的应用研究临床前研究观察到il2和βifn为有抗肿瘤活力的生物因子，曾见报告il2治疗广泛期nsclc可获较长生存期。tester报告76例iv期nsclc，随机对照ii期研究，单用il2或联合βifn的效果，结果：全部76例中获4%的rr，全部中数生存期33周，iv级毒性反应分别为7.7%和10.6%。由于本研究尚属进新行中研究，尚未达结论时间，但有积累病例数进一步研究的价值。

2.3胸腺肽α1肺癌的临床应用胸腺肽α1(tα1)是胸腺肽5组(tf5)的主要活性成分，研究表明tα1可以促进t细胞的成熟，增加抗原或有丝分裂原致敏t细胞，分泌α干扰素、γ干扰素、白细胞介素质2(il-2)和白细胞介素3(il-3)等淋巴因子，具有提高细胞免疫功能等重要生物学功能。tα1在肺癌治疗中的临床研究主要对象为非小细胞肺癌(nsclc)，其中原因可能和肿瘤发展特性、发病数和对治疗的不同反应有关，小细胞肺癌(sclc)发展快，对化疗、放疗敏感，有效率高，是因为化疗、放疗作用快，而生物治疗的作用较为缓慢，很难起到作用，只有在sclc经多学科治疗成功后仍属无病时采用，以冀抑制复发、转移，达到争取治愈的目的。nsclc生长速度较慢，对化疗药物低敏感，有内存和获得性耐药的癌细胞，同样对化疗、放疗也不如sclc敏感，在血循环、淋巴液中可能存在微转移灶。moody实验发现的tα1可直接抑制非小细胞癌细胞的生长。据此，schulof首先于1985年报告了一个随机研究，42例经放疗后的iii期nsclc，随机分为三组，安慰剂组；tα1常规组；tα1加强组，治疗持续最长为1年，或病变复发。上述三组在治疗后15周时测免疫功能，结果发现用tα1组的t细胞增加，明显较安慰剂组高，用tα1的两组中以tα1加强组为佳。本研究中更引人注目的是tα1组的生存期和安慰剂组相比以tα1组为佳，有统计学意义p=0.009，无病生存期也同样以tα1组为高，p=0.04，但在两组tα1病员间未见生存期的差别。1995年garaci报告一组56例广泛期nsclc用ep方案(vp-16和顺氯氨铂)联合tα1的非随机研究，内24例(43%)达到缓解，其中2例全部缓解(cr)，余为部分缓解(pr)，中数生存期为12.6个月，化疗后nk细胞活力和淋巴亚型细胞，均以加用tα1组为好，优于单化疗组，无病生存期在病变缓解和稳定病员组分别为7.9个月和6.6个月，缓解者和无效者分别为15.7个月和10个月，具有统计学差异性。salvati等报告了另一个随机研究，共22例广泛期nsclc，单用化疗及化疗后予以tα1组，结果发现以联合tα1组的化疗缓解率、中数缓解期、中数生存期和1年生存率均为高，同时也发现细胞免疫功能cd4+、cd8+和nk细胞在开始治疗2周期后见单化疗组较前减低，单化疗组nk细胞在化疗后11天仍未见回升，而联合化免组未见治疗前后变化，nk细胞在11天后均见恢复，提示tα1可有助于防止化疗后细胞免疫的降低，iii-iv级骨髓毒性明显比化疗组为低。上述3个临床报道可见tα1在广泛期nsclc中有辅助化疗和放疗作用，有助于提高病员细胞免疫功能，可提高生存期和无病生存期，并可明显减少iii-iv级骨髓毒性反应。

2.4造血生成因子造血生成因子可以促进祖细胞增殖、分化为各种成熟细胞，经基因工程产生的集落刺激因子有多种类型，它们不仅调节造血细胞的增殖和分化，且参与血液病细胞生长以及机体抗感染免疫的调节。

2.4.1g-csf(粒细胞集落刺激因子)g-csf能促使骨髓血前体细胞进入周围血，增加骨髓中髓：红细胞比例，能完善血液中颗粒细胞功能及增加数量，在化疗中可减少中性粒细胞降低数和缩短中性粒细胞恢复期，g-csf可加速血前体细胞“反超越”现象。另一个作用机制为近年来被重用的，它能动员干细胞，保护高剂量化疗后常见的骨髓抑制，以免中性粒细胞降低，并作外周血干细胞移植支持用，这样即可提高约3倍化疗剂量，为提高化疗疗效起到较大作用。g-csf的作用几乎仅限于提高中性白细胞数，对红细胞、血小板无影响。g-scf注射后5~7天时第一个白细胞高峰期出现，是将存在于小血管中的中性粒细胞释放到外周血，此后中性粒细胞降低，于10~14天时出现了中性粒细胞的低谷期，在注药后15天，中性粒细胞开始回升，这时才是g-csf对骨髓中特异性地刺激粒细胞定向造血干细胞向中性粒细分化的作用，在第16~21天，外周血中性粒细胞达第二个高峰期，维持时间较长，这对开始下一个周期化疗有益。g-csf在肺癌化疗中的益处，除减轻、缩短白细胞降低程度和时间外，能减少51%的化疗后感染率，也能降低47%抗菌素应用率，住院危险度达1.55。根据g-csf的作用特点，临床上分主动性应用和被动性应用。

副反应有骨疼(1%)、流感症状、发热(1.9%)、恶心和呕吐(0.6%)、头疼(0.4%)、碱性磷酸酶升高(6%)，ldh升高(5%)，alt和got升高(1.1%)、皮疹(0.95%)，在停药或对症处理后能缓解。

g-csf动员干细胞起了重要作用，能保护3倍以上高剂量化疗的顺利完成减少毒性反应和感染机会，称为外周血干细胞移植或支持。上海市胸科医院对19例sclcii-iv期(大部为广泛期)，用3倍剂量的化疗，以g-csf皮下注射作为干细胞动员方法，和同时期常规化疗组的20例sclc相比，两组的cr率和rr率均以高剂量组为佳，但未见统计学差异。mst也显

胸腺肽α1治疗老年晚期恶性肿瘤疗效分析


      作者：王云侠，郑淑梅，秦建平，张 勇，杨伟丽，富艳红，蒋明德
【摘要】  目的 观察胸腺肽α1治疗老年晚期恶性肿瘤的疗效、不良反应及患者细胞免疫功能变化。方法 60例老年晚期恶性肿瘤患者随机分为治疗组和对照组。对照组30例，予常规对症支持治疗。治疗组30例，常规对症支持治疗同时加用胸腺肽α1治疗。于治疗前、疗程结束后对患者生活质量进行KPS评分，并检测T细胞亚群(CD4、CD8)及NK细胞百分率。随访2年后分析两组生存期。结果 与对照组比较，治疗组生活质量评分明显提高，生存期明显延长。与治疗前比较，治疗组T细胞亚群(CD4、CD8)及NK细胞百分率明显提高(P<0.05)。与对照组比较，治疗组T细胞亚群(CD4、CD8)及NK细胞百分率明显提高(P<0.05)。结论 胸腺肽α1治疗老年晚期恶性肿瘤临床疗效好，副作用小，并能提高患者细胞免疫功能，有一定临床应用价值。

http://www.xuehuile.com/thesis/8 ... f51e840f99f789.html

http://ipub.cqvip.com/doc/9a6a7ha2zg3i3he3.html
NSCLC患者Tα1维持治疗与T、B、NK细胞免疫功能联合测定的临床研究
     
简介：目的研究NSCLC患者Tα1维持治疗与T、B、NK细胞免疫功能联合测定的临床意义,方法对60例非小细胞肺癌（NSCLC）患者化疗后,随机分为两组,维持组30例给予胸腺肽α1（Tα1）维持治疗3～6个月,1.6mg,每周两次,对照组30例只给予观察;所有患者治疗前及治疗后分别测定CD3/HLA-DR,CD4/HLA-DR/CD8,CD3/CD16＋CD56,CD25/CD3/CD19,对比用Tα1维持组与非Tα1维持组两组的PFS（无进展生存期）,中位生存期（MST）,生活质量（KPS评分）。总生存时间（OS）。结果本组患者化疗前后细胞免疫功能表明;化疗后CD3~＋、CD4~＋细胞升高,CD8~＋细胞下降,但与化疗前无明显差异（P〉0.05）。CD4~＋/CD8~＋则显著升高,NK细胞降低,B淋巴细胞增高,与化疗前均有统计学意义（P〈0.05）。胸腺肽α1治疗组（A组）和对照组（B组）治疗后CD3~＋、CD4~＋、CD4~＋/CD8~＋、B NK细胞活性值均提高,P〈0.05,CD8值无明显变化。细胞免疫功能与临床参数的关系,Ⅲb期与Ⅳ期相比较P〈0.05,≤55岁组与〉55岁组比较P〈0.05,可见临床分期越晚,年龄越大细胞免疫功能越低下。Tα1维持治疗组近期有效率（CR,PR及ORR）及PFS,MST,与对照组相比均有统计学意义（P〈0.05）,1年0S两组没有统计学意义,P〉0.05。两组3,4度毒副反应没有明显差异,治疗组较对照组明显提高KPS,18比5,体重也增加,17比6,P〈0.01有显著的统计学差异。结论胸腺肽α维持治疗可使晚期非小细胞肺癌患者化疗后的免疫功能提高,增强抗病能力,减弱抑制肿瘤的能力,延长生存时间,毒副反应轻,生活质量提高,值得进一步研究推广。