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作者：月凡
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( L5 O1 Z7 Y* f, w最近这段时间，论坛鹰版和Vv两位版主分享的真实案例，让不少存在EGFR突变，而且已经出现靶向药耐药的患友，看到了一条全新的生路——以PD-1/L1抑制剂为核心，配合化疗、抗血管生成药物或者是奥希替尼等EGFR靶向药，进行免疫联合治疗。
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真实案例里良好的疗效，让笔者特别能够理解患友们的心境，而且随着EGFR突变靶向治疗在中国迈过第十五个年头，肯定还有很多坚持长期抗战的患友，面临或即将面临TKI类靶向药耐药，甚至可能是奥希替尼都耐药的“无药可用”困境。
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其实把免疫联合治疗，用在EGFR突变患者的身上，也是最近几年医学界尝试克服靶向药耐药，“突破免疫治疗禁区”的重要思路，这一次笔者想借着两项个人比较欣赏的研究，再对这个问题做一些剖析，为患友们提供可能的治疗思路。
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, {0 g, t) c. }9 g0 z' }& i# f01 奥希替尼的耐药，怎一个乱字了得0 ?) ~3 G5 m! z& q+ \. ?
9 Z8 `9 n- J8 N& H, N/ x用学术一点的说法，奥希替尼等第三代EGFR-TKI靶向药的耐药，可以被称为“碎片化”；用通俗一点的说法，这些三代药的耐药，机制上是非常混乱和零散的，不像第一代、第二代EGFR-TKI们那样，50-60%的耐药是因为继发T790M突变。
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: W2 d- ~* L f* g* C下面这张图就很直观地体现了这种混乱，几乎没有哪一种耐药机制，能单独在奥希替尼一线或二线治疗后的耐药中占据主导地位，更别说还有30-50%的耐药，是处于灰色地带的“目前耐药机制未知”的情况了[1]，这就让后线治疗的方案选择成了棘手的难题。
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图1 目前已知的奥希替尼一线治疗/二线治疗耐药机制
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7 M N; H+ |$ T) v( T; ]( A1 M% m国外的权威指南会建议患者“根据二代测序（NGS）的结果，个体化选择治疗方案”，但这一条放到国内的肺癌诊疗环境就很难实现了，先不说NGS目前价格还比较高，不少患友们不见得能承受，就算是真能找到明确的耐药原因，也不一定就有现成的方案可用。
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- h i0 F& d5 x5 Q, P' A5 m4 g像EGFR突变依赖性的20号外显子插入突变耐药（exon20ins），非EGFR依赖性的MET扩增这两种耐药机制，都是国外已经有药物获批适应证，但国内药物还没上市的，更多的耐药位点则是国内外都还没有药。做了NGS也没用，肯定会很难受。6 h* R( y6 I k0 q; {: t: B: \
/ f4 H9 ?, w5 k" r! v跟这些“远在天边”的潜在疗法比起来，免疫联合治疗就近在眼前了，不过它们到底有多大用处呢？那就得说说EGFR突变肺癌里，免疫治疗的起起伏伏，以及潜在的作用机制了。
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& N' d, l9 X* X$ h2 e) U02 免疫治疗仍然可用，但入局不能太早
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; ?# _7 s+ D1 n) t8 l其实在PD-1/L1抑制剂出山后不久，医生们就在琢磨它们对EGFR突变患者的价值了，但对患者肿瘤样本进行的一些分析显示，EGFR突变患者的PD-L1表达水平整体不高，用上PD-1/L1抑制剂可能也是费力不讨好。帕博利珠单抗（K药）、纳武利尤单抗（O药）单药或者联合EGFR-TKI一线治疗，都有不少没能成功的临床早期研究，这里就不一一罗列了。
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真正让大家对免疫联合治疗重拾一些信心的，是阿替利珠单抗（T药）一线治疗的IMpower150研究，这项研究的主方案是ABCP“四药联合”，也就是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+含铂双药化疗一起用，虽然看起来有些兴师动众，但也是取得成功的一种一线方案。
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而与其它PD-1/L1抑制剂的临床研究不一样，IMpower150研究的入组标准里，特别写明可以纳入接受过至少一种TKI类靶向药治疗，但出现病情进展，而且没有接受过化疗的EGFR突变患者（也可以是不耐受TKI治疗），这样的患者总共有124例（13例没有接受过TKI治疗），占到研究总人数的11%，所以就被单独拿出来分析了。
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ABCP方案对这一部分EGFR突变患者，确实起到了非常好的效果：与使用T药+双药化疗（ACP），或者是贝伐珠单抗+双药化疗（BCP）方案的患者相比，ABCP方案能够同时延长患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），两项指标分别是10.2个月和26.1个月，而ACP/BCP组两项指标分别是7个月和20-21个月[2-3]。而且已经对TKI类靶向药耐药，或是有Del19/L858R敏感突变的患者，治疗效果还相对更好一些。
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图2 ABCP/ACP/BCP方案用于EGFR突变且耐药患者的生存分析
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! E: u6 {$ E; m( ~2 l- B% o( P虽然笔者一般不建议横向对比不同临床研究的数据，但是看到这部分患者的PFS和OS，下意识就会想到奥希替尼用于T790M突变耐药患者的AURA 3研究，两项疗效指标几乎是一致的，不过IMpower150研究分析的绝大多数患者，之前没有用过奥希替尼。如果对奥希替尼耐药的患者，免疫联合治疗还能有这么好的效果，那价值就格外重大了。
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为什么免疫联合治疗一线用收效不好，放到后面用效果更好呢？鹰版和Vv版主的文章都讨论过这个问题，肿瘤免疫微环境在奥希替尼等靶向药治疗后的变化，很可能促成了免疫治疗的可用。已经有研究证明，EGFR突变的一部分肺癌细胞，就是通过上调PD-L1的表达来实现耐药的，正好就撞到免疫治疗的枪口上了[4]，后线使用的化疗、放疗在杀伤癌细胞的同时，也能进一步提高PD-L1的表达水平，而抗血管生成药物也可能是改造微环境的关键[5]。
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: |( ^ A2 k2 k$ H1 S) p+ Z/ a接下来笔者说说两项成果比较不错，而且都是在国内开展的免疫联合治疗临床研究，也为大家提供一些可行的方案选择。
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03 免疫+化疗±抗血管，方案如何选？% X7 y) F3 l4 Q2 R$ L+ N9 F
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首先是香港大学团队在去年ESMO Asia大会上报告的研究，使用了前面提到的ABCP联合方案，一直治疗到患者出现病情进展为止，而且入组的40例EGFR-TKI类靶向药耐药患者中，22例是奥希替尼治疗后病情进展的，这就相当有参考价值。患者在开始治疗前也没有接受其它检测，研究有点想要靠ABCP方案实现耐药后“通吃”的意思。% n" y/ L+ L1 f) J) R. f
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ABCP方案在研究中的客观缓解率（ORR）达到62.5%，中位PFS是9.4个月，相比单纯化疗都要好一些，而且因为免疫治疗有“长拖尾效应”，患者达到的缓解很可能是长期、持久的，这对控制病情、长期生存非常重要。虽然用了四种药物，但联合治疗的副作用也不明显，只有15名患者报告了≥3级的不良事件，其中1名患者因此停药[6]。
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! Z9 W% i1 k: w( f( L第二项研究则来自上海市肺科医院，使用的是国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗，再加上卡铂和培美曲塞治疗6个周期，如果患者达到缓解，就继续用特瑞普利单抗+培美曲塞维持，一直到出现进展或不可耐受毒性为止。这项研究里只有1名患者用过奥希替尼，而50%的ORR、7个月的中位PFS也比ABCP方案要稍差一些，但研究还做了标志物方面的分析，提示PD-L1表达阳性（≥1%）或者合并有TP53共突变的患者，治疗效果可能会更好[7]。
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图3 患者接受联合治疗后肿瘤大小的变化情况
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当然了，也不是每一种免疫联合治疗都能有这么好的效果，像K药+安罗替尼、O药+伊匹木单抗（Ipilimumab）的方案，效果就明显比不上这两项研究。所以理想的免疫联合治疗，可能就是PD-1/L1抑制剂、靶向VEGF的抗血管生成药物，再加上化疗的三重奏。但要使用这样的方案，也需要患者身体条件比较好，来耐受治疗可能的副作用。0 H2 j4 ^! @' d" B
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至于要不要在开始免疫联合治疗前，检测PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）等与免疫治疗疗效有关的标记物，目前的证据还比较矛盾。以笔者个人的观点来看，如果是TKI类靶向药耐药，尤其是奥希替尼耐药，那可能就到了需要放手一搏的阶段，检不检测都无所谓了，将来如果有专门的前瞻性研究提供证据，病友们可以再依据相应的信息去检测。。
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- x% b. h2 \* f9 L$ H- K0 S据笔者了解，ABCP方案和特瑞普利单抗+双药化疗的方案，现在分别在韩国和中国进入了专门治疗EGFR突变耐药患者的III期研究（ABCP方案研究还纳入ALK突变耐药患者）阶段，预计到2022年中会有初步疗效结果。如果研究分别取得成功，能够证实前面早期研究的出色疗效，患友们用起来心里就有底啦。' Q! p; C6 o" U! c" S
% R8 Y. G4 I( j& `/ W4 d注：本文仅解读最新临床研究数据，并非对治疗方案进行的权威推荐，请遵医嘱用药！
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4 P) v6 {4 X' |5 }( U2 b参考文献：- g h5 R9 d% ^2 j1 ^. O
1. Leonetti A, Sharma S, Minari R, Perego P, Giovannetti E, Tiseo M. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer. 2019;121(9):725-737. 2. Reck M, Mok TSK, Nishio M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2019;7(5):387-401. 3. Reck M, Mok T, Socinski M A, et al. 1293P IMpower150: Updated efficacy analysis in patients with EGFR mutations. Ann Oncol. 2020;31(S4):S837-S838. 4. Peng S, Wang R, Zhang X, et al. EGFR-TKI resistance promotes immune escape in lung cancer via increased PD-L1 expression. Mol Cancer. 2019;18(1):165. 5. Jin R, Zhao J, Xia L, et al. Application of immune checkpoint inhibitors in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: from bed to bench. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920930333. 6. Lam T C, Tsang K, Choi H, et al. 380MO A phase II trial of atezolizumab, bevacizumab, pemetrexed and carboplatin combination for metastatic EGFR-mutated NSCLC after TKI failure. Ann Oncol. 2020;31(S6):S1389. 7. Ren S, Zhang J, Zhao Y, et al. A multi-center phase II study of toripalimab with chemotherapy in patients with EGFR mutant advanced NSCLC patients resistant to EGFR TKIs: Efficacy and biomarker analysis. J Clin Oncol. 2020;38(15_suppl): e21618. 8 J( L2 ~1 R5 ]6 W2 g
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