T790M和C797S反式突变的不同类型

奥希替尼治疗EGFR-T790M阳性非小细胞肺癌，耐药时出现C797S阳性的比例约为21%，绝大多数C797S阳性患者，T790M仍保持阳性，而且T790M/C797S反式突变只占10%。
体外实验显示T790M/C797S反式突变可采用第一代和第三代EGFR-TKI联合治疗，过去几年已经有很多中国EGFR突变肺癌患者证实这一方案疗效良好。然而由于肿瘤的异质性，并非所有的T790M/C797S反式突变患者应用该方案都是有效的。

《胸部肿瘤杂志》在2017年刊登了二篇文章关于奥希替尼联合第一代EGFR-TKI成功治疗携带EGFR-T790M和反式C797S的肺腺癌，研究者分别是中国吴一龙教授团队和澳大利亚Thomas John博士团队。

图1肺腺癌患者为一位43岁中国男性，原发病灶位于右肺下叶，伴有脑转移，EGFR 19del突变。阿法替尼一线治疗有效，但在12.8个月后进展，肺部病灶增大增多，且锁骨上淋巴结增大。锁骨上淋巴结切除活检后，检出EGFR 19del和T790M突变。继而服用奥希替尼有效，7.4个月后患者出现腹腔淋巴结多发转移，再次疾病进展。通过对血浆ctDNA进行二代测序检测发现EGFR19del、T790M和C797S反式突变，即T790M和C797S突变各自位于不同的等位基因上，见图2。

患者随后接受奥希替尼联合厄洛替尼治疗，1周后，临床症状明显缓解。1个月后再次ctDNA液体活检发现，C797S突变消失，2个月后T790M突变亦消失，EGFR 19del持续存在。第1个月和第2个月的影像学评估也显示治疗有效。治疗进行3个月后，患者出现疲乏、呼吸困难症状，复查CT提示肺部病灶增大，胸水增多。此时再次 ctDNA 液体活检，显示EGFR 19del、T790M和C797S三种突变再次出现，但T790M和C797S为顺式突变，即二者存在于同一条等位基因上，见图3。

患者之后艾维替尼治疗无效，紫杉醇联合贝伐单抗化疗有效。

病例2

图4肺腺癌患者为一位41岁亚洲男性，原发病灶位于左肺下叶，伴有骨转移，EGFR 19del突变。厄洛替尼一线治疗有效，但在6个月后原发病灶进展，对肺部病灶活检后发现EGFR 19del和T790M突变。患者参加了奥希替尼的临床试验，临床症状迅速缓解，影像评估为部分缓解。8个月后进展，继续服用4个月后接受紫杉醇联合卡铂化疗，二个疗程后部分缓解，然而在第四个疗程后再次进展。患者继而接受了四个疗程的纳武单抗免疫治疗，临床症状恶化，影像检查发现胸水、脑和肝转移。使用数字PCR检测血浆ctDNA发现EGFR 19del、T790M和C797S三种突变，经二代测序法证实T790M和C797S为反式突变。

患者随后接受奥希替尼联合吉非替尼治疗，3天后，临床症状明显缓解，二周后影像检查显示肺部病灶缩小。然而一个月后，患者咳嗽和呼吸困难，于二周后去世。

数字PCR检测了患者第3天和第16天的血浆ctDNA样本，发现C797S突变丰度迅速降低，然而EGFR 19del和T790M突变丰度却持续升高。

专家讨论

■广东省人民医院的王震博士认为病例1中患者在奥希替尼耐药时，病灶内同时存在T790M/C797S反式突变和顺式突变。而奥希替尼联合厄洛替尼对T790M/C797S顺式突变无效，导致联合方案有效时间仅3个月。

■意大利Alvaro Leone博士给《胸部肿瘤杂志》的读者来信中指出，案例1和案例2的二位患者血浆ctDNA中T790M和C797S突变丰度变化趋势不同，原因是T790M/C797S反式突变可能有二种类型，一种是T790M和C797S突变位于同一个肿瘤克隆，另一种是T790M和C797S突变位于不同的肿瘤克隆或肿瘤病灶，见图5。

案例2中患者奥希替尼联合吉非替尼有效时间极短，血浆ctDNA中T790M和C797S突变丰度变化趋势相反，提示T790M和C797S突变可能来自不同的肿瘤克隆，液态活检无法区分这一点。携带T790M突变的肿瘤细胞中伴有其它耐药机制，导致患者短暂缓解后又快速进展。Thomas John博士的回复也认同这一推测。

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