从胰腺癌到肺癌，"最难攻克"的肿瘤靶点迎来靶向治疗新突破！

作者：seacat

很多患者做完基因检测后，会看到报告里写着：

KRAS G12D

KRAS G12V

KRAS G12C

) P+ \2 j4 x! G4 S  z$ W/ Y( I

很多人都会问：

这些突变到底有没有药？未来还有没有希望？

过去很长时间，RAS一直被认为是"最难攻克"的肿瘤靶点之一。

直到近几年，KRAS G12C靶向药陆续上市，人们才真正看到RAS靶向治疗的希望。

4 K; l6 {) S3 n) R+ I

不过，对于更多患者来说，G12D、G12V等更常见的RAS突变仍然缺乏成熟治疗方案。

6 v# x! C. ?) a( V- K, O. J& N+ Q

近期，Revolution Medicines公布了最新研发进展，其研发中的多款RAS抑制剂覆盖了目前多个尚无成熟靶向药的RAS突变亚型，其中部分产品已经进入Ⅲ期临床研究。对于未来RAS突变患者来说，这些研究值得持续关注。

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为什么这家公司受到关注？

& H- ~8 P' \; N9 P$ H

目前大多数已经上市的KRAS G12C抑制剂，都是让KRAS蛋白停留在"关闭状态（OFF）"。

7 N5 j/ b1 m" d# D) _# F

但不少患者治疗一段时间以后，会因为RAS通路重新激活而产生耐药。

- I0 ?" w' x0 c! ]9 b" h

Revolution Medicines研发的新一代药物，则瞄准的是已经被激活的RAS（RAS ON）。

简单来说：

以前是"锁住关闭状态"；

现在尝试的是"直接关闭正在工作的RAS蛋白"。

这种思路理论上能够覆盖更多RAS突变，也有望解决部分耐药问题。

目前有哪些药物值得关注？

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目前研发管线主要可以分为两类。

* E& N% m" `& q0 I# W

第一类：广谱RAS抑制剂

: B! ^1 \8 S6 V0 B

代表药物：Daraxonrasib（RMC-6236）

. H/ F) V6 [4 T

它最大的特点是：

不是只针对一种突变，而是能够覆盖多种RAS突变，包括：

• KRAS G12D
• KRAS G12V
• KRAS G12C
• G13X
• Q61X等多个突变亚型。
  
  

; B% d5 z' u6 s) N

研发资料显示，它对于部分RAS耐药机制（包括继发RAS突变、野生型RAS扩增）也具有活性，目前已经进入Ⅲ期临床，正在接受FDA新药审评。

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第二类：精准针对某一种突变

目前主要包括：

此外，公司还布局了针对Q61H、G13C等更少见RAS突变的新药。

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对于患者来说，这意味着：

未来不同RAS突变，可能都会拥有自己的专属靶向药。

胰腺导管癌取得目前最令人关注的数据

RAS突变最常见的癌种之一，就是胰腺导管癌，其中90%以上患者存在RAS驱动。

目前最受关注的数据来自Daraxonrasib治疗既往接受治疗后的转移性胰腺导管癌。

  K8 B6 l* x4 F" `

研究显示：

• 中位总生存期（OS）达到13.2个月
• 对照化疗组为6.7个月
• 死亡风险降低60%（HR=0.40）
  
  

首次实现胰腺导管癌二线治疗中位 OS 突破一年。

与此同时：

• 中位无进展生存期（PFS）为7.2个月
• 化疗组仅3.6个月
  
  

4 w) o: p- I+ L

除了延长生存外，患者疼痛恶化时间也明显延后：

• 疼痛恶化：9.2个月 vs 3.8个月
• 整体健康状态恶化：5.7个月 vs 2.6个月。
  
  

对于患者来说，这不仅意味着生存时间延长，也意味着生活质量得到改善。

G12D患者也迎来新的希望

6 W" `* Z6 p6 _" S; F

KRAS G12D一直是最难攻克的突变之一。

* b( s4 h3 h* j: ~! {

目前Zoldonrasib已经进入Ⅲ期研究。

联合化疗治疗晚期胰腺癌时：

联合mFOLFIRINOX化疗：

• ORR（客观缓解率）82%
• DCR（疾病控制率）96%
  
  & A7 e& z* g4 j+ ~" g

+ \5 H7 G9 X7 X3 b) U# n- |

联合GnP化疗方案：

• ORR 61%
• DCR 90%。
  
  ' C, Y9 |/ S+ O* i- M

另外，在已经接受过治疗的患者中，Zoldonrasib联合Daraxonrasib也取得了令人关注的数据：

二线患者：

• ORR 50%
• DCR 97%
• 中位PFS 9.6个月
  
  : E* z2 _+ x4 y* c  O3 p( E& L

三线及以后：

• ORR 47%
• DCR 90%
• 中位PFS 7.6个月。
  
  * y. l+ U5 @4 Y9 s% }5 y- o* C" X$ }8 Q

图片来源：包图网

肺癌患者有哪些值得关注的数据？

对于非小细胞肺癌（NSCLC），研发方向主要根据不同KRAS突变进行精准治疗。

9 U  r  P5 t& ?2 n+ c+ s

其中：

3 l( R- q4 u% o1 v" `5 C! H2 S

Daraxonrasib

用于既往治疗后的RAS突变NSCLC：

• 中位PFS 9.8个月
• 中位OS 17.7个月
  
  

并获得FDA突破性疗法认定。

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Zoldonrasib

针对KRAS G12D患者，一线联合免疫化疗：

• ORR达到82%
• DCR达到100%
  
  / j$ O* ~! V2 R! \, R

即使PD-L1表达较低（TPS＜1%）患者，缓解率仍达到60%。

图一 Zoldonrasib联合免疫化疗一线治疗NSCLC，不同PD-L1 TPS亚组的ORR

单药治疗用于免疫和含铂化疗经治患者：

• ORR达到52%
• DCR达到93%
• 中位PFS 11.1个月
• 中位OS 未达到
  
  5 h6 z" ^( p4 O0 O$ T

Elironrasib

针对KRAS G12C患者：

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联合免疫化疗用于1线治疗

• 联合帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类：ORR 85%，DCR 97%，6个月PFS率95%（N=39）。
• 各 PD-L1 亚组均观察到高缓解率，PD-L1<1%亚组ORR达50%。
  
  . `! N# d' r8 |* D- q0 |+ h; N

图二 Elironrasib联合免疫化疗一线治疗NSCLC，不同PD-L1 TPS亚组的ORR

单药治疗：

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对于未接受过第一代KRAS G12C抑制剂患者：

• ORR 56%
• 中位PFS 9.9个月
  
  

对于已经接受过第一代KRAS G12C抑制剂治疗的患者：

• ORR仍有42%
• 中位PFS 6.2个月
• 12个月总生存率62%。
  
  

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这些数据提示，新一代RAS(ON)抑制剂有望帮助部分对第一代KRAS G12C抑制剂产生耐药的患者继续获益。

克服耐药，是未来最大的看点

目前第一代KRAS G12C抑制剂治疗后，耐药仍然是临床面临的重要挑战。

8 X9 m  |8 S& P1 C3 {0 C" O) o

研发团队尝试将：

• Elironrasib
• Daraxonrasib
  
  , G/ p% [! o% D5 V+ y

联合使用。

目前临床数据显示：

对于已经接受过第一代KRAS G12C抑制剂治疗失败的肺癌患者（N=26）：

• ORR达到62%
• DCR达到92%
  
  

" w7 d  K8 m' `; Z$ f: g( j9 w

在结直肠癌患者中，虽然两种药物单药疗效有限，但联合治疗后：

• ORR提高至25%
• DCR达到92%
• 并观察到完全缓解（CR）病例。
  
  3 V: T/ U: o& V4 v; {9 m

说明联合治疗有望帮助部分耐药患者重新获得治疗机会。

安全性怎么样？

总体来看，新一代RAS(ON)抑制剂的不良反应比较明确，主要包括：

· 皮疹

· 腹泻

· 恶心

· 口腔炎

· 疲劳

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不同药物发生率有所不同。

; L4 R2 @3 c, T% J* k

例如Daraxonrasib最常见的是皮疹、腹泻和口腔炎；Elironrasib则还需关注QT间期延长和肝酶升高。

双药联合时，最常见的不良反应为：

• 皮疹67%
• 腹泻58%
• 口腔炎52%
  
  

" h7 f6 H' v% p1 N/ @

3级及以上治疗相关不良反应发生率为43%，但研究中未观察到4级治疗相关不良反应，总体认为安全性可管理。

图片来源：包图网

5 d5 j$ M% _' p1 s$ R* D; G) _

患者最关心的问题：什么时候能够真正用上？

目前这些药物仍然大多处于临床研发阶段。

其中：

• Daraxonrasib已进入Ⅲ期研究，并已提交FDA胰腺导管癌适应症上市申请审评；
• Zoldonrasib正在开展Ⅲ期注册研究；
• Elironrasib和RMC-5127仍处于早期临床阶段；
• 新一代催化性RAS(ON)抑制剂RM-055预计于2026年第四季度启动Ⅰ期临床研究。
  
  + t) i+ _5 E' U8 g3 ^# R

对于RAS突变患者来说，这意味着未来几年可能迎来更多治疗选择，但仍需等待后续临床研究结果和监管审批。

5 s  g8 @) Y& {& V

写在最后

& ?6 J7 L) I5 n1 z6 |

过去，RAS曾被认为是"不可成药"的靶点；如今，随着不同RAS突变亚型对应药物的不断出现，研发正逐步从"有没有药"走向"不同突变都有专属方案"。这份研发管线展示了从广谱RAS抑制剂、突变特异性抑制剂到联合治疗、耐药管理以及新型催化性抑制剂的完整布局。

1 S8 T$ [$ j9 G: Q, O, Z# X

不过，需要提醒患者的是，目前除个别产品进入上市审评外，大多数药物仍处于临床研究阶段，上述疗效数据主要来自临床试验，未来仍需更大规模研究进一步验证。在真正获批上市前，是否适合参加临床试验、何时能够获得这些治疗，还需要与主管医生结合自身病情进行评估。

参考文献

https://ir.revmed.com/static-files/7ac57e5f-e06a-423d-a241-d4a4eaaf2ab9

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