从“被看见”到“被看清”，肺癌罕见靶点治疗突破与未来丨直播回顾

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整理者：Tony

审核人：史美祺教授、鹰版

快速阅读指引：（约4400字，阅读约9分钟）

·ROS1、RET、KRAS各有什么特点？如何检测发现？

·基因监测报告上哪些需要重点关注？哪些不必过度解读？

·紫杉醇聚合物胶束有什么特点？对罕见靶点肺癌患者疗效如何？

·EGFR突变耐药后检测出KRAS突变，治疗方案该如何安排？

·ALK免疫组化“+”可以指导用药，为什么ROS1免疫组化“+”还需要进一步检测确认？

点击文末【阅读原文】观看精彩直播回放。

在非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗中，除了EGFR、ALK等经典驱动基因外，一系列发生率较低但驱动意义明确的“罕见靶点”，也正成为临床关注与药物研发的新焦点。例如，KRAS突变、ROS1融合及RET融合等，虽然从比例上看属于“罕见”，但中国每年新发肺癌患者约为117万，所以哪怕1%也是上万人的规模。而且这些“罕见靶点”落到每一位患者身上，都是一次不容错过的治疗机会。

6月30日，江苏省肿瘤医院史美祺教授在直播中，就围绕KRAS、ROS1、RET这三个靶点，用通俗易懂的语言为大家介绍了目前治疗上有什么新变化、未来又有哪些新方向。

常见问题答疑

问：在肺癌中，ROS1、RET、KRAS虽然都被归为“罕见靶点”，但治疗思路不太一样——有的靠靶向药效果特别好，有的建议优先免疫治疗。请问这三个靶点各有什么特点？患者通常需要做什么检测才能精准发现？

史美祺教授：罕见靶点一般指发生率低于5%的靶点。ROS1、RET、KRAS的发生率大约都在1%-3%之间，符合这个定义。三个靶点各有不同：

KRAS是肺癌驱动基因里最早被发现的，但40多年来一直“不可成药”，直到最近两三年才在G12C这个亚型上取得突破。国内已有三款KRAS G12C靶向药获批并进入医保，可及性很好。但特点是目前都用于二线治疗，初治不能用，医保也不报销。疗效跟EGFR、ALK比还有差距，后线治疗的中位PFS大概8个月左右。

ROS1的结构和ALK非常相似，被称为“钻石靶点”，发生率约1%-2%，多见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者，容易发生脑转移。但靶向药疗效比KRAS好很多，初治就能用，最好的药物中位PFS能达到40多个月。

RET也是融合靶点，发生率约1%。临床研究显示，一线选择RET靶向药，中位PFS能达到24个月左右，明显优于传统化疗加免疫。所以有RET融合的话，首选靶向治疗。

关于基因检测，简单的PCR只测大约10个基因，要更精准就用NGS，中到大套餐可以“一网打尽”各种靶点。特别要注意，ROS1融合基因如果只用DNA的NGS检测，还是有漏诊可能，最好做DNA+RNA双检，检出率更高，能减少假阴性。

问：患者在拿到基因报告后，应该看哪些关键信息？像“突变丰度”“融合丰度”“拷贝数”这些指标，哪些需要跟医生问清楚？哪些数字只是参考信息，不用过度关注？报告上出现“未知意义变异”该怎么理解？

史美祺教授：基因检测报告的基本格式大同小异，第三方公司的报告通常更详细，分门别类且有参考文献。报告一般把检测结果分成一类、二类、三类。拿到报告首先看“一类”里有没有可及的靶向药——有就意味着有靶向治疗机会；如果没有，患者大概率属于驱动基因阴性，治疗思路就会不同。

“二类”靶点也值得留意。有些靶点在肺癌中意义不明确，但在其他癌种（如乳腺癌）中可能是有临床意义的靶点。在后线无标准治疗时，可以考虑“异病同治”的思路尝试一下，但成功概率不高。

丰度和拷贝数有一定参考价值，但不是用药的决定性因素。选择靶向药主要看靶点是否为“一类”、是否有临床意义。原则上就是“有靶打靶，无靶免化”。丰度低可能提示疗效持续时间短、更易耐药，但肿瘤存在异质性，不能据此绝对判断。

拷贝数在某些靶点比较关键，如MET扩增，拷贝数≥5通常视为阳性，使用相应靶向药可能获益。总体来说，能否用靶向药、医保是否报销，关键看靶点的“有”和“无”，其他细节可以跟医生沟通，但不必过度解读。

问：今年欧洲肺癌大会（ELCC）上，贵团队公布了新型化疗药紫杉醇聚合物胶束联合免疫一线治疗驱动基因阴性肺癌的研究。这种新型化疗药和传统紫杉醇、白蛋白紫杉醇有什么区别？对于KRAS或其他基因突变的患者，这种方案效果如何？

史美祺教授：紫杉醇聚合物胶束是一种用纳米技术打造的靶向性化疗药，粒径仅20纳米，约为红细胞的千分之二。肿瘤毛细血管内皮细胞间隙通常在20纳米以上，该药能精准穿过并滞留于肿瘤组织，形成“高渗透长滞留效应”，使肿瘤内药物浓度高、正常组织浓度低。因此，在提高剂量的同时，外周血药浓度仍较低，毒性未显著增加，而疗效较普通紫杉醇翻倍。

白蛋白紫杉醇的粒径是130纳米，作用机制不一样，疗效比普通紫杉醇有所改善，优点是安全、不需要抗过敏预处理。如果把这三款紫杉醇分代，胶束紫杉醇可以算新一代，整体疗效更优。

这个药上市后也开展了多项临床研究，今年ELCC公布的免疫联合数据表现亮眼，不亚于当前热门的ADC药物。ADC本质仍是化疗，通过抗体精准递送细胞毒药物，但有效时间大概5-6个月，不像靶向药可以长期有效，且毒性并未显著降低。

KRAS突变患者通常免疫治疗效果更好，我们研究的亚组数据也显示，有KRAS突变的患者免疫联合化疗疗效更优。因此KRAS突变不影响免疫治疗或ADC药物疗效，新型化疗同样适用。但若EGFR或ALK合并KRAS突变，靶向药疗效会下降，耐药风险增加。

问：目前国内已有好几款KRAS G12C靶向药，但都用于二线治疗。有没有研究在探索“一线就直接用靶向药”？如果有的话，什么样的患者能符合要求？

史美祺教授：国内已获批三款KRAS G12C靶向药，二线单用中位PFS约为8个月。国外两款药索托拉西布和阿达格拉西布二线疗效约为5-6个月，连二线化疗都没打败，所以目前单药冲击一线不太现实。

既然单药走不通，研究方向就转向为联合治疗。但跟免疫联合这条路，早年国外试过，疗效提升有限，肝毒性却很大，超过50%-60%都是3级以上，不像协同更像“互害”，所以基本停了。

现在希望在其他方向的联合，比如联合化疗、上下游通路抑制剂。去年KROCUS研究用氟泽雷塞联合EGFR抑制剂西妥昔单抗，一线治疗KRAS G12C突变晚期肺癌，客观缓解率能达到69%，效果相当不错。此外，联合抗血管药物也有些苗头。未来KRAS靶向药想进一线，肯定是走联合路线，但具体怎么联用，仍在探索中。

另外，KRAS G12D的研究也有突破，二期数据很好，估计很快能获批。今年ASCO上针对胰腺癌的泛KRAS抑制剂效果也很亮眼。新一代KRAS抑制剂正在研发中，未来两三年会有更多药获批。

问：EGFR突变治疗耐药后，重新基因检测出现了KRAS突变。这个KRAS突变是不是导致耐药的原因？这时应该针对KRAS突变选择靶向药，还是采用化疗联合免疫的方案？

史美祺教授：这个问题目前还没有标准答案。从临床角度看，这大概率是旁路激活导致的耐药——KRAS这个新靶点的出现，影响了原有靶向药的疗效。不过这种情况发生率很低。

临床中偶尔碰到过，个别患者尝试过联合用药，但总体疗效不如单纯的KRAS突变人群。首先要确认原有的EGFR靶点还在不在。如果还在，理论上联合用药可能更好；如果已经不在了，只剩KRAS G12C，可以试试单用KRAS靶向药。

从目前的指南和临床实践来看，EGFR耐药后更主流的推荐还是换方案，比如化疗联合免疫，或化疗联合免疫加抗血管治疗，医保也能覆盖。此外，双抗药物（如埃万妥单抗）联合化疗、ADC药物（如芦康沙妥珠单抗）等也是标准治疗选择。

指南鼓励患者耐药后再次活检。如果检测出MET扩增或MET突变，MET抑制剂联合奥希替尼的效果比单用好很多。至于HER2扩增或过表达等情况，联合治疗是否有效还缺乏大样本研究，这些只能随着时间推移慢慢去填补空白。

问：目前的KRAS靶向药大多数是KRAS G12C(OFF)抑制剂，也有针对KRAS (ON)抑制剂的尝试。请问这两种药（ON和OFF抑制剂）有什么区别？目前还有泛KRAS靶向药在探索，能用于G12C或者其他位点突变吗？

史美祺教授：这方面我的经验不是特别多，我尽我所能解释一下。KRAS蛋白在“ON”状态下非常光滑，几乎没有缝隙，很难设计出药物去结合。后来科学家发现在KRAS“OFF”状态下，它有一个很狭窄的口袋，可以设计药物去结合这个位点，让KRAS无法从OFF状态转到ON状态，这样就能间接阻断KRAS的活性，达到治疗效果。这就是OFF抑制剂的工作原理。

关于KRAS G12D，则是另外一种阻断方式，目前还没有相关药物获批上市；关于泛KRAS抑制剂，是同时阻断多个位点。但不管是哪种机制，最终目的都是阻断KRAS通路，如果能同时阻断上下游通路，疗效可能更好。

问：ALK免疫组化有个“+”可以直接指导用靶向药，但ROS1免疫组化有个“+”还需要通过FISH或NGS来确认。都是免疫组化一个“+”，为什么证据程度不一样？是什么原因？

史美祺教授：这个问题其实我们跟病理科医生也讨论过。ALK免疫组化之所以能直接指导用药，是有历史背景的。早年基因检测不普及、价格又贵，罗氏开发了VENTANA ALK (D5F3)‌ 免疫组化（IHC）检测试剂盒，并在与辉瑞的合作中推动该检测在临床中的应用。研究发现这个方法的检测结果跟FISH、NGS的吻合率能达到98%左右，所以指南就认可了——免疫组化阳性可以直接用ALK靶向药，医保也认。

ROS1也可以用免疫组化测表达，但比对后发现，ROS1免疫组化阳性与靶向药有效的一致性不够，不能重复再现ALK那样的疗效数据。所以ROS1免疫组化只能作为初筛，阳性后还得用FISH或NGS来确认。为什么同样是免疫组化，ALK行而ROS1不行？既往有做过相关研究，但没有成功，后来基因检测逐渐普及，ROS1免疫组化渐渐的也不再被放在重要位置了。

问：肺腺癌晚期ROS1突变，服用他雷替尼一年后耐药，出现MET扩增，采用他雷替尼联合特泊替尼，还加了培美曲塞加卡铂。再次检测发现MET扩增没有了，只剩ROS1突变。下一步应该选择什么治疗方案？

史美祺教授：这个情况其实不稀奇，ROS1靶向药效果再好，最终都会耐药，一年左右进展也比较常见。耐药主要有三种形式：在靶耐药、旁路激活、细胞转化。这位患者出现MET扩增就属于旁路激活。EGFR靶点的经验告诉我们，耐药后出现MET扩增，加上MET抑制剂联合三代靶向药，PFS大概能延长半年左右，但不是无限延长。

如果再耐药，建议回到传统治疗。化疗、抗血管生成、免疫这些药物联合使用，能给很多患者带来更长的生存期。趁身体状况好的时候，尽早转向广谱抗肿瘤治疗会更有利。治疗一段时间后，还可以尝试“再挑战”原来的靶向药或换药，有些患者能恢复敏感再坚持一段时间。

全程管理没有固定模式，每位患者的情况都不一样。放疗、射频消融、粒子植入、微创手术等局部治疗，在不同患者的耐药表现中也能发挥作用。关键是根据病人具体情况，多学科综合评估，选择最合适的方案。

问：ROS1阳性患者，伴CDKN2A突变，用恩曲替尼半年后局部增大，纵隔放疗30次后出现放射性肺炎，期间骨转、胸膜转移和大量胸水。后续基因检测新增MET扩增，换用瑞普替尼无效，出现多发脑转移。医生建议依沃西单抗加化疗，因之前纵隔放疗导致严重放射性肺炎，肺部有部分纤维化，目前只用了培美曲塞加卡铂。请问后面还能再加依沃西单抗吗？如果不加，还有什么治疗方案？

史美祺教授：这位患者的情况确实棘手——靶向耐药、做过放疗，现在考虑免疫治疗，最担心的就是免疫性肺炎。但对于这类患者来说，免疫治疗又是个绕不开的话题，如果放射性肺炎已经控制住或者处于稳定状态，也不是绝对不能用。

关键是要做全面评估：放射性肺炎的程度、肺功能状况、年龄、体质、各项化验指标，综合判断。就像开车，谁都能在高速上跑，但敢开进盘山路、大山沟的毕竟是少数。想驾驭复杂局面，必须有足够的经验和准备。

在特殊人群中使用免疫治疗，不是绝对禁区，对有经验的医生来说甚至算不上是难题。但一定要做好个体化评估，结合患者和家属的意愿，全方位考虑周全再行动。

结束语

史美祺教授最后总结道，从事肺癌治疗40余年的经历中，亲眼见证了罕见靶点从当年“无药可用”到如今“有药可治”的巨大进步，现在生存期能超过8年、10年的患者越来越多了。如果不幸得了这个病，一定要精准治疗、全程管理，一步一个脚印的走好每一步，未来是充满光明和希望的！

史美祺教授

主任医师，硕士研究生导师

单位：

江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院

CSCO 学会任职：

中国临床肿瘤学会 CSCO 非小细胞肺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会 CSCO 小细胞肺癌专家委员会委员