单药缓解率接近80%！“不可成药”的突变再传捷报！

作者：seacat

KRAS突变曾经是不可成药的突变，直至在KRAS G12C突变找到成药突破口，虽然初代KRAS G12C靶向疗效不算很突出，但后续涌现各类新型KRAS靶向药疗效提升，毒性降低。此外KRAS G12D突变靶向治疗也实现突破。

今年ASCO大会报告了新一代KRAS G12C靶向药Elisrasib和KRAS G12D靶向药TSN1611治疗肺癌的最新数据。

Elisrasib单药一线治疗KRAS G12C突变，缓解率达78%，耐药也有效

Elisrasib（D3S-001） 是德济升医药开发的新一代 KRAS G12C 抑制剂，旨在实现快速、充分且选择性的靶点结合。该药物可与 KRAS G12C 的 GDP 结合（OFF）构象发生共价结合，从而有效阻断核苷酸循环并抑制致癌信号通路。临床前研究显示其具有强效活性，在临床相关暴露水平下可实现完全的 KRAS G12C 靶点占领，并具备中枢神经系统（CNS）渗透能力。

目前国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已将Elisrasib（D3S-001）纳入突破性治疗药物程序，拟定适应症为一线治疗携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），是国内首个被纳入突破性治疗药物认定，用于一线单药治疗携带 KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的药物。

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ASCO大会上，上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授口头报告了一项正在进行的Elisrasib的I/II期临床研究中的一线治疗（初治）KRAS G12C突变非小细胞肺癌数据。研究中一线治疗分为两组，Elisrasib单药组和Elisrasib联合帕博利珠单抗（K药，PD-1单抗）。

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单药治疗组中，43例患者接受治疗，其中41例患者疗效可评估，客观缓解率（ORR为78.0%，且在不同PD-L1表达亚组中均观察到疗效：PD-L1 TPS <1%人群ORR为76.2%（n=21），TPS ≥1%人群为80.0%（n=20）。疾病控制率（DCR）为95.1%。

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中位无进展生存期（PFS）为12.4个月（95% CI：6.8，未达到），12个月PFS率为50.8%。中位总生存期（OS）尚未达到，12个月OS率为90.0%。截至数据截止日，60.5%的患者仍在接受治疗。

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安全性方面，Elisrasib单药总体耐受性良好，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为7.0%，严重TRAE发生率为2.3%。未发生因TRAE导致的停药或剂量下调。

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图一 Elisrasib单药治疗后肿瘤变化瀑布图

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图二 Elisrasib单药治疗的DOR和PFS曲线

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联合治疗组，52例患者接受治疗，在其中48例疗效可评估患者中，ORR为81.3%，且在各PD-L1表达水平人群中均观察到疗效：PD-L1 TPS <1%人群ORR为70.6%（n=17），TPS 1%–49%人群为72.7%（n=11），TPS ≥50%人群为95.0%（n=20）。DCR为97.9%。

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中位PFS尚未达到（95% CI：8.4，未达到），6个月和12个月PFS率分别为74.6%和53.7%。中位OS尚未达到，12个月OS率为88.8%。截至数据截止日，82.7%的患者仍在接受治疗。

联合治疗方案的安全性与各单药既往已知安全性特征一致。≥3级TRAE发生率为32.7%，其中≥3级的ALT升高发生率为7.7%，AST升高发生率为5.8%，其中大多数严重不良事件与帕博利珠单抗相关；严重TRAE发生率为17.3%。未观察到     Elisrasib新的或非预期安全性信号，整体安全性优于帕博利珠单抗联合化疗这一当前标准治疗方案。

Elisrasib单药一线治疗的缓解率和Elisrasib联合帕博利珠单抗差异不大，不良反应更少。Elisrasib联合帕博利珠单抗可能适合在PD-L1强阳性这类免疫优势患者中进行探索。

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图三 Elisrasib单药和联合治疗比较，注，此处客观缓解率以接受治疗的所有患者为分母

而在今年初的AACR 2026大会上公布的数据显示Elisrasib治疗31例疗效可评估的KRAS G12C靶向药耐药的非小细胞肺癌患者的ORR为32.3%。疾病控制率为83.9%。中位无进展生存期（PFS）为8.1个月，中位缓解持续时间为8.2个月。12个月总生存率（OS）为69%。在第一代KRAS G12C靶向药耐药患者中发现了5例KRAS基因扩增，这是KRAS G12C抑制剂耐药的重要机制。在这5例KRAS扩增病例中，4例肿瘤缩小，3例部分缓解，疾病控制率达100%，表明Elisrasib可有效治疗KRAS 扩增。

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图四 Elisrasib可有效治疗KRAS 扩增

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TSN1611治疗KRAS G12D突变客观缓解率44.4%

KRAS G12D 是目前实体瘤领域最具挑战性的致癌驱动突变之一，在非小细胞肺癌、胰腺癌及结直肠癌等多种恶性肿瘤中具有重要临床意义。随着全球 KRAS 靶向治疗研发持续向更精准抑制及联合治疗策略演进，针对 KRAS G12D 的在研靶向药物开始涌现。

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图五 多种在研KRAS G12D靶向药用于非小细胞肺癌后线治疗的疗效数据展示

TSN1611是上海泰励生物自主研发的KRAS G12D靶向药，今年ASCO大会上口头报告了TSN1611 在携带 KRAS G12D 突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的最新疗效与安全性数据。

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目前有42例非小细胞肺癌患者接受了治疗，69%仍在治疗。在27例疗效可评估患者中，22例为经治患者，均接受过化疗或免疫治疗，其中9例（34.6%）曾接受过抗血管生成治疗。

22例经治患者接受TSN1611的ORR为38.4%，DCR为86.4%。

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4例初治患者接受TSN1611的ORR为80%，DCR为100%。

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在缓解可确认（经过两次随访确认）的10例患者中，中位起效时间为1.4个月，中位缓解持续时间（DOR）为8.4个月。

图六 经TSN1611治疗肿瘤变化瀑布图

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图七 TSN1611治疗持续时间

安全性方面，在所有接受治疗的实体瘤患者中，最常见（≥10%）的治疗相关不良事件（TRAE）包括腹泻（53.0%）、恶心（48.7%）、呕吐（46.2%）、贫血（17.9%）、白细胞计数降低（16.2%）、中性粒细胞计数降低（13.7%）、ALT升高（12.8%）、食欲下降（12.0%）、血小板计数降低（11.1%）、疲乏和AST升高（均为10.3%）。9.4%的患者发生了3级TRAE；除贫血、腹泻和无症状性脂肪酶升高（各占1.7%）外，其余均为单次事件（各占0.9%）。TRAE导致17.1%的患者中断用药，7.7%的患者减少用药；未发生因TRAE导致的治疗终止。

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小结

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KRAS G12C靶向药发展到今天已经具备一线单药挑大梁的能力，而KRAS G12D靶向治疗则刚刚开始上路，现在这些在研的KRAS G12D靶向药的单药疗效除个别外，多数不算很突出，用在二线尚可，一线还不够看。

图源：包图网

参考文献

1、Shun Lu, Byoung Chul Cho,et al. Elisrasib (D3S-001), a next-generation GDP-bound KRAS G12C inhibitor, as first-line therapy for KRAS G12C mutation–positive non–small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 44, 8511(2026).Volume 44, Number 16_suppl.

DOI: 10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.8511

2、https://www.aacr.org/about-the-a ... vanced-lung-cancer/

3、Yongfeng Yu, Jianya Zhou,et al. A phase 1/2 study of TSN1611, a highly selective oral KRAS G12D inhibitor, in solid tumors: Efficacy and safety in KRAS G12D–mutated NSCLC patients. J Clin Oncol 44, 8516(2026).Volume 44, Number 16_suppl

DOI: 10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.8516

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