从病理到放疗，从降期到耐药：五位专家拆解ALK肺癌诊疗难题 | 直播回顾

整理者：雨过天晴

审核人：孟睿教授、董佑红教授、李燕教授、乔新伟教授、鹰版

快速阅读指引：

共性问题科普（约5600字，阅读约12分钟）

・ALK融合有哪些独特的病理特点？

・ALK患者能否通过新辅助治疗“降期”？是否会增加手术难度？

・服用ALK靶向药后，病理上的改变和EGFR有什么不同？

・晚期ALK患者，是否还有手术机会？

・为什么ALK融合患者建议做RNA NGS检测？

・二代药效果很好，是否建议主动更换三代药？

・什么情况下，ALK患者应该考虑增加放疗？

・ALK靶向药+放疗，是否会大幅增加肺损伤风险？

・最佳疗效只是“疾病稳定”，该联合放疗还是化疗？

・ALK抑制剂耐药后，ADC药物前景如何？

・ALK抑制剂耐药后，免疫治疗的疗效如何？

在线答疑解惑（约660字，阅读约2分钟）

病例一： 一个0.8厘米的小病灶，只因长在胸膜下就被划分为IB期，如何判断风险因素？术后到底要不要做辅助治疗？

点击文末【阅读原文】观看精彩直播回放。

ALK融合阳性肺癌常被称为“钻石突变”。这个称呼虽然让人欣慰，但“钻石”并不等于“没有困惑”。新辅助治疗怎么做？出现脑转、骨转等局部病灶，怎么科学处理？靶向药耐药、药效下降时，什么时候该及时换药？

5月18日，在“北斗蜚声”&“E聊医访”节目中，华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤科孟睿教授、病理科李燕教授、胸外科乔新伟教授，襄阳市肿瘤医院董佑红教授共同来到直播间，由申龙海教授主持，五位专家分别从肿瘤内科、病理科、胸外科等不同视角，同台探讨、各抒己见，针对患者们的焦点问题进行系统科普。

共性问题科普

问：ALK融合在病理学方面有哪些特点？为什么ALK融合的靶向治疗效果明显优于其他类型肺癌？

李燕教授：ALK属于肺癌激酶类驱动基因突变，临床检出率偏低，但属于稀缺且疗效极佳的钻石突变靶点。ALK融合阳性肺腺癌有着十分突出的组织病理学特征，同时拥有较强的肿瘤侵袭性。

组织学层面，该类肺癌多属于肺腺癌高危亚型。目前肺腺癌分为三级病理分级，对应传统高中低分化，实体型、微乳头型以及第五版WHO胸部肿瘤分类新增的复杂腺样型，均为高危亚型，而ALK融合肺腺癌主要以这三类高危生长模式为主。生物学行为上，这类肿瘤侵袭性极强，手术标本中常可见广泛气腔播散，也易合并脉管侵犯、神经侵犯；发病人群也具备特征性，患者发病年龄普遍更低。

正因这类肿瘤拥有独一无二的病理形态特征，有丰富分子诊断经验的病理医师，仅凭病理切片形态，就能初步预判患者存在ALK或EGFR驱动基因突变。整体而言，ALK融合肺癌核心病理特点为高危组织学亚型占比高，同时伴随高度侵袭性的生物学表现。

问：哪些类型的ALK融合患者建议进行新辅助治疗？采用ALK靶向药进行新辅助治疗，是否有助于“降期”？后续是否会增加手术难度？

董佑红教授：目前肺癌靶向新辅助治疗相关研究仍处于探索阶段，可结合EGFR靶点研究作为参照对比。EGFR靶点的奥希替尼新辅助研究尚未纳入CSCO指南，且靶向单药、靶向联合化疗的病理完全缓解率相差不大，整体疗效不及免疫联合化疗方案，现阶段EGFR阳性患者暂无标准化的靶向新辅助治疗方案。

反观ALK融合靶点，整体治疗疗效优于EGFR靶点。现有临床研究数据显示，阿来替尼用于ALK阳性患者新辅助治疗，病理完全缓解率约20%，主要病理缓解率可达50%，两项关键疗效指标均明显优于EGFR靶向新辅助治疗。从现有数据来看，ALK融合患者开展靶向新辅助治疗能够达到预期治疗目的，具备更好的降期潜力。

孟睿教授：结合前文提到的ALK肺癌病理特征，这类肿瘤属于强驱动基因突变肿瘤，恶性程度高、疾病进展速度快，Ⅲ期ALK阳性患者的病情本身也只是短暂的中间状态，针对该类患者新辅助降期后再手术的方案，个人持保留意见。

对于Ⅰ、Ⅱ期早期ALK肺癌患者，病灶大多可直接完整手术切除，无需通过新辅助靶向治疗降期，这类患者开展新辅助治疗没有临床必要。目前临床争议集中在潜在可切除的患者群体，这类患者需要依靠新辅助治疗实现肿瘤降期再手术，但该病情窗口期极短。

结合ALK以及RET这类强驱动基因突变肺癌整体预后特点，我个人的观点相对小众：需要降期才能手术的ALK阳性患者，其实并无手术必要。这类Ⅲ期、潜在可切除乃至不可切除的患者，采用靶向单药、靶向联合放化疗的综合方案，就可以有效控制病情；病灶直接可切除的Ⅲ期患者，可能更适合直接开展手术治疗。

乔新伟教授：个人认为ALK靶向新辅助治疗实现肿瘤降期具备可行性，降期后开展手术是合理的治疗选择。可以参考食管癌新辅助治疗的临床经验，食管癌患者新辅助治疗达到病理完全缓解后，术后治愈率可超90%。虽然目前ALK领域缺乏大规模临床数据佐证，但参考同类治疗逻辑，ALK患者新辅助治疗达到病理完全缓解后，治愈率也有望达到80%-90%，同时还能有效延长患者总生存期与无进展生存期，后续各大中心也可开展相关研究进一步验证该疗效。

结合现有文献与自身临床经验来看，ALK作为钻石突变，新辅助靶向治疗疗效优异，患者病理完全缓解率可达40%以上，疗效优于单纯化疗。针对新辅助治疗是否增加手术难度这一问题，根据个人临床接诊经验，ALK患者接受新辅助治疗后，病灶纤维化、术中出血情况都更轻微，不会明显提升手术难度，和EGFR突变患者新辅助后纤维化严重、手术难度大幅上升有明显区别。

问：服用EGFR靶向药进行新辅助治疗后，容易引起组织粘连、纤维化等表现。那么，服用ALK靶向药进行新辅助治疗后，在病理表现方面有哪些变化？

李燕教授：我们可以通过新辅助治疗后的手术大标本，直观对比EGFR与ALK靶向药带来的病理差异。二者病理表现不同，根源在于两种靶点蛋白在肿瘤细胞内的定位截然不同：EGFR属于膜蛋白，表达于肿瘤细胞膜表面；ALK属于胞浆蛋白，表达于肿瘤细胞细胞质中，蛋白定位的差异直接造成了靶向治疗后病理改变的区别。

EGFR靶向新辅助后，肿瘤细胞凋亡速度快，人体会快速清除坏死的肿瘤细胞，最终术后标本里，肿瘤坏死范围、间质纤维化程度都远高于ALK靶向治疗。而ALK靶向药杀灭肿瘤细胞存在循序渐进的过程，病灶坏死和继发纤维化反应都更轻微。

不同新辅助治疗手段术后病理特征均有明显区别，比如免疫新辅助治疗标本中会出现大量肿瘤相关淋巴细胞（TILS）。回归两类靶向治疗，二者作用后肿瘤细胞形态、组织坏死及纤维化表现均存在显著差异。这些都是来源于我个人临床阅片的回顾性总结，暂时缺乏大规模临床回顾性研究数据佐证。

问：晚期ALK融合患者是否还有手术机会？

乔新伟教授：临床上部分晚期ALK融合肺癌患者依旧存在手术指征，但手术方案需要结合转移病灶情况区分判定。对于存在单发远处转移的晚期患者，比如单发肾上腺转移、单发肋骨转移、孤立性脑转移人群，可开展手术切除肺部原发灶。

结合ALK肿瘤恶性程度高、进展快的特点，这类手术以姑息减瘤手术为主，并非根治性手术。而针对全身多发转移的晚期ALK患者，手术无法带来明确获益，临床一般不推荐开展外科手术治疗。

问：ALK融合患者是否需要进行RNA NGS检测检测？

李燕教授：临床上常笼统将ALK基因异常称作基因突变，但其本质实际是基因融合，即ALK基因与其他伴侣基因发生结合，最终激活ALK激酶蛋白，驱动肿瘤细胞异常增殖。不同于仅需检测单基因的EGFR靶点，ALK融合需要同时检测ALK主基因以及对应的融合伴侣基因，临床主要分为DNA水平与RNA水平两类NGS检测方式。

从分子生物学机制来看，基因表达遵循DNA转录为RNA、再翻译为蛋白质的过程。仅做DNA检测存在局限：部分罕见ALK融合，仅在DNA层面检出异常，后续转录、剪切过程会出现缺陷，无法生成具备功能的融合RNA与融合蛋白，这类融合并无肿瘤驱动作用。

结合国内临床研究数据，DNA检测发现的罕见ALK融合，有相当一部分经RNA复测后，证实无功能性转录产物，且这类患者接受ALK靶向治疗完全无效。因此临床若检出罕见ALK融合伴侣，必须补充RNA检测或蛋白检测，验证该融合是否具备实际致病功能，避免无效治疗。

目前国内临床优先普及DNA检测，而非RNA检测，标本前处理不规范是主要原因之一。手术标本离体后若超过30分钟才固定，组织内RNA会快速降解，直接导致RNA测序结果失效。这也提示临床需严格落实标本规范处理，标本需在离体30分钟内完成固定，才能保障RNA检测结果的准确性。

问：三代ALK药物（洛拉替尼）对V3亚型的疗效更优，但如果患者已经服用二代药物一定时间，且病灶稳定，后续才测出为V3亚型，是否有必要更换三代药物？如何看待患者的“主动换药”想法？

孟睿教授：我个人始终遵循“效不更方”的用药原则，患者使用二代ALK靶向药后病灶稳定、病情控制有效，没有必要主动更换为三代洛拉替尼。临床换药仅建议发生在药物耐药、病情进展之后，同时需要区分进展类型：快速进展可考虑更换三代药物；局部进展无需换药，配合局部放疗即可继续沿用原有二代药物；针对临床最难抉择的缓慢进展，当下可依托精准放疗技术，对缓慢进展病灶做局部照射，继续保留原药治疗。临床治疗应当将每一代靶向药的疗效用到极致，即便三代药针对V3亚型疗效数据更优，只要二代药依旧起效，就不支持无指征提前换药，不建议患者在无病情进展前提下主动换药。

董佑红教授：完全认同孟睿教授的观点。患者服用二代靶向药病情控制良好时，盲目提前换药只会让后续肿瘤耐药机制变得更加复杂，不利于全程慢病管理。

临床合理的序贯用药逻辑为：先持续使用二代药物，待病情明确进展后再复测基因，后续可根据耐药位点也可以选择二代药互换；只有出现二代药物均无法克服的耐药问题，再更换三代洛拉替尼。循序渐进的用药方案，累积无进展生存期大概率更可观，切勿仅凭新药疗效数据，在病情稳定时盲目主动换药。

问：对于ALK融合患者，什么情况下适合增加放疗？能否让患者更加获益？

董佑红教授：ALK融合患者的放疗介入时机，可一定程度参考EGFR靶点患者的治疗经验。一般可在靶向药治疗一段时间、病灶持续缩小且病情趋于稳定后，再评估是否叠加放疗、手术、消融等局部治疗手段。但ALK靶点和EGFR靶点存在明显差异，不能完全照搬同类治疗思路。三代ALK靶向药洛拉替尼疗效优异，五年无进展生存期可达60%，仅依靠单纯靶向治疗，就能为大部分患者带来长久的病情控制，这类患者无需额外叠加局部放疗。

部分患者靶向治疗后仅残留纤维化无活性病灶，大概率已达到病理完全缓解，针对这类病灶补充放疗也无实际获益。只有靶向治疗后期病灶缩小进入平台期，影像学提示病灶仍存在肿瘤活性、单纯靶向药无法进一步控瘤时，叠加局部放疗才能够切实让患者获益。

问：ALK抑制剂是否可以与放疗联合实用？二者联合是否会增加相关毒性风险？

董佑红教授：ALK抑制剂联合放疗，确实会提升毒副反应风险，这点和EGFR靶向药联合放疗的情况相近，主要风险为放射性肺损伤。同时ALK与EGFR靶向药均不建议联合免疫治疗，会进一步加重肺部损伤风险。

不过联合治疗并非完全不可行，ALK靶向药控瘤效果优异，多数患者治疗后病灶会显著缩小，此时采用立体定向放疗（SBRT）针对小体积病灶开展局部照射，整体安全性可控。但需要客观说明，二者联合无法完全规避肺部损伤风险，临床需做好风险把控。

孟睿教授：放疗对肿瘤的局部杀伤能力是药物无法替代的，关键在于开展“精准个体化放疗”，内科与放疗科协同配合，才能最大化获益、规避风险。

需要依据肿瘤分期明确放疗目的，制定差异化方案：对于不可切除Ⅲ期患者，放疗需达到根治剂量并覆盖淋巴引流区，这类情况建议停用ALK靶向药，优先完成同步或序贯标准放疗，后续再重启靶向药物维持治疗。

对于Ⅳ期寡残留病灶患者，仅需做局部巩固放疗，优先选用小靶区立体定向放疗。放疗前需完善系统化评估，结合患者年龄、肺功能、间质性肺炎基础情况、肺损伤分型建立风险评分，划分安全阈值，依据风险高低调整放疗剂量，不盲目追求根治剂量。

治疗全程还需密切做好肺部CT随访与健康管理，规范操作下可避免严重并发症。从肿瘤克隆演化角度来看，早期联合局部放疗可清除靶向药无法杀伤的肿瘤克隆，有效延缓靶向耐药。目前多项回顾性临床数据证实，Ⅳ期ALK阳性肺癌患者采用靶向联合局部巩固放疗，可有效延长患者生存期，临床无需过度顾虑联合毒性，只需依托专业放疗团队制定个体化方案即可。

问：不同的ALK患者在服用靶向药之后，敏感性也会存在差异，如果最佳疗效仅是SD（疾病稳定），是否建议患者联合放疗或联合化疗？

孟睿教授：针对晚期Ⅳ期ALK肺癌患者靶向治疗后仅达到疾病稳定（SD）的情况，需依托“Jackman标准”区分原发耐药与继发耐药，再制定个体化联合治疗方案。

按照评判标准，SD持续不足半年属于原发耐药，这类患者全身治疗方案必须更换，不建议继续沿用原有ALK靶向药，需要换用其他方案。若SD持续超过半年，则判定为继发耐药，需优先完善二次活检，排查是否出现共存基因突变、病理类型转变等耐药根源，结合病理结果优化全身治疗方案。

对于无更优靶向药物可选、长期SD大于半年的继发耐药患者，可继续保留原有靶向药，同时选择性针对病灶开展局部放疗；临床也可酌情联合安罗替尼等口服药物辅助治疗。

放疗在原发耐药与继发耐药两类人群中均有应用价值，核心在于个体化评估。同时需要着重强调放疗质控的重要性，参考RTOG 0617临床研究数据，放疗医师水平、诊疗中心经验，直接影响患者最终生存期，而非单纯依靠放疗手段本身。只有做好全程质控、实施精准个体化放疗，才能真正为患者带来生存获益。  

问：ADC药物（如HER3-DXd、TROP2 ADC、c-MET ADC）在肺癌中的应用越来越多，在ALK抑制剂耐药后，ADC药物的应用前景如何？

董佑红教授：相较于EGFR靶点，ALK融合肺癌整体病例基数更少，目前针对ALK靶向耐药后使用ADC药物的临床研究尚不充分，相关治疗方案也未纳入权威指南。临床上可在ALK患者多线靶向治疗、化疗和抗血管治疗均失败，且肿瘤持续进展、无标准治疗方案时，考虑尝试ADC药物。用药前建议再次行病灶活检，检测HER2、TROP2、c-MET等对应靶点蛋白表达水平。若靶点蛋白高表达，ADC药物可精准结合肿瘤细胞并释放化疗载荷，发挥良好的肿瘤杀伤效果，整体具备可行的应用价值。

孟睿教授：目前临床关注度较高的TROP2类ADC药物，官方报道EGFR靶向耐药后客观缓解率超40%，但真实临床实际疗效低于公开数据，核心原因是临床用药前大多未常规检测靶点蛋白表达，缺乏精准的用药人群筛选。

现阶段ALK靶向耐药领域，几乎没有成熟的ADC药物临床研究数据，暂无高级别循证医学证据支撑。但ALK患者一旦出现靶向耐药，肿瘤进展速度极快，患者生存期会出现断崖式下滑，预后急剧变差。

认同董佑红教授的观点，在患者体能状态、经济条件允许，且无更佳标准治疗方案的前提下，可以尝试ADC药物挽救治疗。同时目前多款新型ADC药物包括HER3 ADC、PD-1 ADC正在研发推进中，未来有望为ALK靶向耐药患者提供全新治疗选择，但现阶段该类药物仅能作为临床挽救性尝试方案。此外临床应用中也需重点关注ADC药物常见的黏膜炎等不良反应，做好对症管理。  

问：对于ALK抑制剂耐药的患者，免疫治疗的疗效如何？

孟睿教授：过往已有临床研究证实，针对ALK这类强驱动基因突变肺癌，免疫单药治疗疗效极差，疗效甚至弱于EGFR突变肺癌，而KRAS突变患者免疫治疗获益相对最优。

结合临床实际用药经验，ALK靶向药耐药后，患者接受免疫治疗的无进展生存期普遍偏短，多数患者仅2-3个月便出现疾病进展，即便疗效相对理想的患者，无进展生存期也仅能维持4-6个月。因此ALK耐药患者不建议使用免疫单药，临床需采用化疗联合免疫，必要时再加用抗血管药物的联合方案。

目前ALK领域暂无明确公认的免疫治疗优势人群筛选标准，该类患者整体生存期长、病例数量少，相关临床研究数据匮乏。临床可参照EGFR耐药患者的免疫获益规律做参考：有吸烟史、靶向用药时长更短、PD-L1表达水平偏高的ALK耐药患者，大概率能从免疫治疗中获得更好获益。

整体而言，现阶段ALK抑制剂耐药后，化疗联合免疫、联合抗血管的治疗方案疗效依旧有限，后续仍需要更多临床数据积累，进一步明确获益人群，优化整体治疗方案。

在线答疑解惑

病例一：病灶最大径0.8厘米，60%腺泡、40贴壁%，未合并其他高危因素，因病灶长在胸膜下（胸膜侵犯），划分为ⅠB期。请问，术后是否需要进行辅助治疗？

董佑红教授：该患者病灶仅0.8cm，仅存在胸膜侵犯这一项分期依据，无脉管侵犯、复杂腺体、实性成分占比过高等其余病理高危因素。这类ⅠB期患者，术后无需开展辅助化疗。

目前临床研究证实，ⅠB-ⅢA期EGFR、ALK阳性肺癌患者，可从术后靶向辅助治疗中获益，但结合该患者极低的肿瘤负荷与无高危因素的病理结果，即便患者检出EGFR或ALK驱动基因突变，术后追加靶向辅助治疗获益也十分有限。该患者根治术后治愈率极高，无需额外进行术后辅助治疗。

孟睿教授：针对ALK这类强驱动基因突变、且多发于年轻人群的患者，面对无高危因素的ⅠB期病例，不能只参考病理报告，需要全方位复核手术根治性，再判断是否需要辅助治疗。

需要逐一核查多项关键指标：首先确认是否完成标准根治手术，即规范肺叶切除+系统性淋巴结清扫；其次评估病灶影像学特征，区分实性病灶与周围晕征的病理差异；同时核查病灶是否存在跨叶生长、胸膜牵拉等隐匿风险；另外核对纵隔及肺内淋巴结清扫数量、分区淋巴结阴性情况，判断手术是否达到完整切除标准。除此之外，还需要结合ALK融合亚型、是否伴随共存突变等基因层面信息综合评估。

若经复核，手术实现了真正意义上的完整根治切除，该ⅠB期患者无需追加术后辅助靶向治疗；若手术清扫不彻底、未达到根治标准，即便病理分期为ⅠB期，也需要酌情开展挽救性辅助治疗。相较于常规病理高危因素，“手术是否完整切除”是决定早期肺癌是否需要辅助治疗的重要判断依据。

结束语

在直播结束之际，孟睿教授总结道：临床上很多疑难病例并无统一标准答案，不少患者辗转多家中心依旧无法明确最优治疗方案。在缺乏充足循证医学证据时，多学科沟通可以明确患者诊疗风险，依托现有指南框架，落实个体化治疗才是关键。相较于刻板遵循指南规范，立足患者个体情况制定专属方案价值更高，期待后续能继续与各位同道开展讨论交流，为患者们答疑解惑。

董佑红教授总结道：受限于ALK突变患者基数偏少，目前临床遇到的耐药后序贯治疗、ADC药物应用、免疫治疗选择等诸多实际问题，均无明确指南推荐意见。但临床不能因无标准方案就终止治疗，本次讨论梳理的很多临床实战思路，既可以为临床医生提供参考，也能切实帮助广大患者理清后续治疗方向，希望能帮助广大患者更加理性、科学的面对后续治疗。

李燕教授总结道：结合两场直播讨论不难发现，无论是ALK融合肺癌的病理诊断、全程治疗，还是肺癌整体的靶向、免疫、化疗方案，从早期筛查到晚期挽救治疗，依旧存在大量未解决的临床难题。优质的临床研究与临床试验，均源于真实的临床患者诉求。相信依托多学科协同发力，肺癌诊疗体系会持续完善，为患者带来更多新的治疗机遇与生存希望。

乔新伟教授总结道：作为外科医生，和内科、病理科多学科专家交流学习，能够有效补齐临床认知短板。后续也会继续探索ALK融合肺癌最佳外科介入时机，通过内外科一体化协作，进一步优化治疗策略，助力患者实现更长生存期与更好生存质量。

与癌共舞公众号及网站及APP上发表的文章及讨论仅代表作者或发帖人个人观点，不代表平台立场。

与癌共舞公众号文章经医学编辑和版主审核，具有明显谬误和不良引导的文章将禁止发表。