ALK阳性早期肺癌如何远离术后复发/转移？丨直播回顾

整理者：Tony

审核人：梁乃新教授、鹰版

快速阅读指引：（约5600字，阅读约12分钟）

·早期ALK阳性肺癌的手术治疗现状？

·哪些患者需要做术后辅助治疗？

·辅助治疗是“化疗+靶向”好，还是单用靶向好？

·辅助治疗需要做多久？停药后复发怎么办？

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ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）因其靶向疗效卓越，被誉为「钻石突变」。然而，这并不意味着早期患者可以高枕无忧。事实上，即便接受了根治性手术，可切除Ib ~ IIIb 期ALK阳性NSCLC患者在未进行靶向辅助治疗的情况下，术后五年内依然面临高达45% ~ 76%的复发风险，比驱动基因阴性患者术后复发率更高[1]。既然复发风险不容忽视，术后辅助治疗的价值便尤为关键。

5月13日，北京协和医院梁乃新教授在直播中，围绕ALK阳性患者的术后复发风险，以及辅助治疗策略等热点话题进行科普解读，帮助更多患者实现生存获益的最大化。

常见问题答疑

问：对于ALK阳性的早期非小细胞肺癌患者，目前的手术治疗现状是怎样的？手术切除后，患者的复发风险有多高？哪些因素会提示复发风险较高（比如淋巴结状态、肿瘤大小、病理亚型等）？

梁乃新教授：通常所说的早期肺癌是指Ⅰ期到Ⅲa期，没有远处转移，最多有局部淋巴结转移，外科手术可以清扫干净原发灶和转移淋巴结。随着ALK靶向药等药物研究进展，部分Ⅲb期、Ⅲc期偏晚期肺癌在用药后肿瘤和淋巴结缩小，变为相对早期，也有机会手术。因此外科医生会面对两类与ALK相关的情况。

即使是在常规早期肺癌中，也分三种情形：

• 磨玻璃样病灶：不论有无实性成分，磨玻璃成分通常预示预后较好，其中部分患者也可检出ALK突变。
• 伴有N1或N2组淋巴结转移：这是ALK阳性手术患者中最多见的情况。
• 出现颈部或对侧N3组淋巴结转移：在确定无更远处转移的前提下，可能通过局部或多学科联合手术实现完整切除。
  
  

此外，明确ALK阳性如何检出非常关键。最准确的方法是二代测序（NGS），可精确检测融合突变，但费用较高。部分单位使用免疫组化（IHC）作为初筛，检测ALK蛋白表达。既往研究认为蛋白表达与基因融合基本一致，但仍存在差异。因此，免疫组化阳性者在治疗前最好用病理组织NGS检测加以确认。少数患者通过血液ctDNA检测出ALK阳性，若组织与血检结果一致则可确诊；若组织无突变而血液阳性，下结论需谨慎。理清这些概念，后续讨论会更清晰。

问：现在肺癌微创手术有单孔、两孔、三孔胸腔镜，这些不同孔数的手术有什么区别？各自适用场景和优势是什么？是不是孔越少就越先进、患者恢复越快？患者该如何跟医生沟通选择哪种手术方式？

梁乃新教授：微创手术主要分两类：一类是胸腔镜手术，医生用30度镜子和长杆器械看着二维屏幕操作；另一类是更先进的机器人微创，医生操控机械臂前端的小钳子进入胸腔做手术。

单孔、双孔、三孔主要指胸腔镜手术的入路方式。并不是孔越少创伤就越小。我个人的工作排序是：第一安全，不值得为少开一个口而增加风险；第二有效，要确保手术彻底、标准，不能含糊；第三，胸壁切口只是表面创伤，真正的创伤在体内，要看手术中对肺血管、气道等组织的操作是否轻柔。此外，手术和麻醉时间也是看不见的创伤，单孔如果比两孔多花一小时，谁的创伤更大并不好说。所以，在安全第一的前提下追求高效，不能只看皮肤上开了几个口。

切口设计上，有的医生虽然开三个孔（一个2cm、两个1cm），但能快速完成手术，完全可以接受。

目前国内很多医生擅长单孔手术。单孔下所有器械从一个孔进出，容易互相遮挡视野，对术者的熟练度和解剖理解要求极高。遇到解剖变异、复杂手术或术中出血时，单孔会增加操作难度。

总的来说，没有绝对哪种更好。需综合考虑医生经验、病情复杂程度、手术风险，以及在安全性和有效性之间的平衡，来决定开几个孔、用多长时间、采取哪种方式。

问：有的患者分期偏晚一点，比如有淋巴结转移的Ⅲ期患者，也可以做手术的话，那么进行淋巴结清扫时选择哪种手术方式会更合适？

梁乃新教授：对于有淋巴结转移的患者，我认为三孔胸腔镜手术更为合适：一个视孔置入胸腔镜，一个前孔作为主操作孔，一个后孔供助手辅助。多一个操作孔，相当于多一双手，有助于降低操作难度、实现更彻底的清扫，并缩短手术及麻醉时间，减少创伤。

当然，随着技术进步，机器人手术优势更明显：稳定性高、3D视野清晰、器械能量更精准安全，镜头可放大视野，操作更精细。未来随着国产机器人的成熟和普及，会有更多医生采用这一技术处理淋巴结转移的患者。

问：有位患者是早期肺癌，微浸润，2018年发现6mm偏实性结节，随访到2021年增长到7mm，术后病理是9mm×7.5mm的微浸润肺腺癌，查出来是ALK V3融合突变，术后没有做其他治疗随访到现在，想了解有没有必要做预防性治疗。请结合讲讲，哪些患者需要术后辅助治疗？

梁乃新教授：根据国家卫健委、国际指南及专家共识，推荐ALK阳性患者接受术后辅助治疗的前提，是有证据证明药物有效且不造成过度医疗。目前最明确的证据来自ALINA研究：对于Ⅰb至Ⅲa期ALK融合阳性的肺癌患者，术后使用二代药物阿来替尼治疗两年，可延长复发转移时间、降低风险。需要说明的是，该研究纳入的Ⅰb期仅限于肿瘤直径大于4cm的患者，未包括肿瘤侵犯胸膜或靠近隆突（2cm以内）的Ⅰb期情况。

问题中这位患者属于非常早期的病情：一方面病灶小（9-10mm）、无淋巴结转移，分期为Ⅰa1或Ⅰa2；另一方面病理为微浸润，并非完全浸润性腺癌。按照第八版和第九版分期，这类患者即使不治疗，5年生存率也达82%-92%。然而，群体数据不能消除个体顾虑，谁都不愿成为那8%-18%中的一员，因此临床决策确实令人纠结。

在缺乏更高级别证据的情况下，是否治疗没有标准答案，需医患共同决策。对于这位微浸润、ALK阳性的早期患者，一般经验不推荐靶向治疗，而是建议更密切的随访：如每3-6个月复查一次，根据症状评估是否需要头颅MRI或骨扫描，每1-2年考虑一次PET-CT进行功能影像学评估。无创检查总比花钱服药却承受副作用更为合理。大家常认为服药才是有效预防，但对于这类极早期患者，规律的随访本身就是一种高质量的医疗管理。

问：从手术完成到开始辅助靶向治疗，最佳的启动时间窗是多久？启动靶向辅助治疗前，患者一般需要完成哪些准备工作？如果术后出现伤口感染或者胸腔引流液还没有完全排掉，是不是可以延迟启动靶向辅助治疗的时间？

梁乃新教授：关于术后辅助治疗的启动时机，目前尚无研究明确界定术后几个月最合适。一般临床经验是：待患者伤口内外基本愈合，没有明显肺部感染、大量胸腔积液或其他手术并发症后再开始。加上术后明确病理和基因检测所需的时间，通常在一个月到三个月内启动都是可以的，没有严格界限。如果存在肺部感染、胸腔积液较多、伤口愈合不良或基础病较重等情况，适当延后治疗也是合理的选择。

问：CSCO 2026版指南对ALK阳性可切除Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者的治疗策略提出了不同推荐，其中针对II-IIIb期有多种ALK-TKI推荐，Ib期仅有一款纳入推荐。在这样的分层推荐格局下，该如何优化治疗策略的选择？不同分期的患者在选择ALK-TKI时有哪些关键的考虑因素？

梁乃新教授：目前，对于Ⅰb至Ⅲa期ALK阳性患者，术后使用阿来替尼已是明确推荐，争议不大。对于更晚期的患者，除阿来替尼外，国产药物恩沙替尼也有较多研究数据，但需关注国家是否已批准其适应症以及是否有医保覆盖。若缺乏高等级证据和指南推荐，患者既往治疗经验也值得参考。

恩沙替尼在术后辅助治疗中积累了丰富的中国患者真实世界数据。既往一项真实世界研究（QEELIN研究）显示，恩沙替尼对Ⅰb至Ⅲb期ALK阳性患者均有效。这类数据正逐渐被国家药监局和医保局采信。对于标准ALK突变，两年ALINA方案是合理选择；而对于分期卡在边界、无医保覆盖但复发风险高、治疗意愿强的患者，恩沙替尼因可及性好、效价比高，可作备选。

洛拉替尼作为三代药，在晚期患者中疗效显著，但在中早期术后辅助领域尚无研究支持。仅凭推论难以指导临床实践。医患决策时可参考三个关键点：一是有无指南推荐和获批适应症；二是有无医保保障；三是前两者均无时，病情是否属高复发风险，由医生团队综合判断。

此外，基因检测的重要性常被忽视。中晚期患者肿瘤体积大、有淋巴结转移，可能出现多种ALK变异（如v1/v2/v3型）、罕见融合突变或共突变。精准检测不仅可明确ALK突变类型（标准EML4-ALK融合或罕见突变），还可评估突变丰度。临床医生在决策时，需综合定性、定量、组织与血液检测结果、病情严重程度及患者经济能力，而非仅凭单一因素决定是否用药。

问：辅助治疗是“化疗+靶向”的序贯模式更好，还是直接单用辅助靶向治疗更能让患者长期受益？

梁乃新教授：目前针对ALK的术后辅助化疗尚缺乏专门研究。不过可以借鉴EGFR的经验。对于EGFR突变，荟萃分析显示，术后辅助化疗仅能带来约5%的生存获益。由于ALK患者较少，尚缺乏高质量研究。

在晚期EGFR突变患者中，起初认为单用靶向药即可，但近年研究提示，化疗联合靶向的效果优于单用靶向。原因在于：晚期肺癌异质性强，存在大量快速增殖的肿瘤细胞，化疗对此类细胞更有效；而靶向药主要阻断信号通路，容易因旁路激活或新突变产生耐药。二者联用可发挥协同作用。

然而，对于中早期肺癌，肿瘤异质性较低，快速增殖的细胞较少。此时加用化疗，可能获益有限、副作用却明显。EGFR术后辅助治疗的经典研究（如ADAURA）也显示，加或不加化疗的最终疗效并无显著差异。

反观ALK，其驱动性比EGFR更强，病灶中其他信号通路异常相对少见。因此，ALK阳性晚期患者靶向治疗反应良好，耐药也主要源于新的ALK突变，旁路激活较少。同样，在中早期患者中，ALK融合丰度通常较高，伴随突变较少。基于以上特点，我认为ALK阳性患者术后加用化疗的获益不大，而化疗的副作用几乎是必然的。因此，对于驱动性更强的ALK阳性肺癌，不必强求完成辅助化疗。

问：辅助靶向治疗需要做多久，治疗时长是两年还是更长？停药以后万一复发了怎么办？

梁乃新教授：首先，术后辅助治疗的目的，是为了清除血液中可能存在的微小残留病灶（MRD），这些病灶的特征通常与原发灶一致。既然原发灶存在ALK融合突变，使用靶向药物就是为了消灭这些微小残留病灶。

至于ALINA研究为何选择两年疗程，目前并无明确解释。但已有证据表明，两年治疗足以带来术后复发时间延长和风险降低的效果。是否需要在标准疗程后继续治疗，主要考虑以下三点：

第一，疗程结束时建议进行全面评估。除常规影像学检查（如CT、核磁、超声）外，最好加做PET-CT，排查胸部以外是否存在隐匿性转移病灶。

第二，条件允许的情况下，可考虑检测MRD。MRD阴性可增加停药信心；若为阳性，则需请专业医生进一步帮助分析。

第三，如果患者对复发转移高度担忧，并希望延长治疗，需理解靶向药物的作用机制是抑制肿瘤信号通路，而非直接杀死肿瘤细胞。因此，对于高风险或影像学提示肿瘤未彻底清除的患者，适当延长治疗有一定合理性。此时药物选择可更多样，如标准疗程后继续用药已无法医保报销，可考虑国产药物作为备选。需要特别提醒的是，任何换药都应在专业医生严密监测下进行，切勿自行决定。

个性化问题答疑

问：患者Ⅱb期，有肺门淋巴结转移，多个癌灶，脉管癌栓，存在气道播散，ki67 30%。做了左上肺全切，总共三个肿瘤：第一个是复合性合并典型类癌，腺泡型60%实体40%；第二个是乳头占80%、腺泡占20%；第三个是原位癌。基因突变是ALK V3突变。手术后开始吃恩沙替尼，医生让吃够三年停药，但也有专家认为如果有经济条件可以多吃几年。现在患者已经吃了5年，想了解是继续吃还是停药？也担心停药会复发转移？

梁乃新教授：由于针对该问题的直接临床研究数据不足，判断病情需要借助客观指标和新技术。除了常规影像检查，建议在关键时间点加做功能影像学检查（如PET-CT），并结合ctDNA或MRD监测评估血液中是否存在微小残留病灶。但需注意，即使这些结果均为阴性，也不能完全排除复发可能——有患者停药后多年仍出现转移。

从这位患者的病理看：第一，主病灶恶性程度高，合并多种复发高危因素；第二，属于多原发肺癌，不同病灶的病理类型差异大，不是简单的肺内转移。因此，该患者可能具有较高的肿瘤易感性及复发风险。在此情况下，适当延长靶向治疗是合理的。能使用恩沙替尼将如此高风险的肿瘤控制住，已是很好的效果。恩沙替尼虽未获批术后辅助适应症，但真实世界数据支持其有效性和安全性。如果经济条件允许、副作用可耐受，可选择全面复查后未见异常再停药，或继续适当延长用药时间。

问：患者Ⅰa2期混合磨玻璃的ALK阳性，病理是50%贴壁、30%腺泡、20%乳头，有一个高危因素是神经侵犯，是否要进行后续辅助治疗？目前术后7个月，做了一次MRD是阴性。想了解有神经侵犯是不是比较容易入脑？这两者之间有直接关系吗？

梁乃新教授：从一般常识来讲，脑转移是和肿瘤能够通过血脑屏障有关，并不是跟神经侵犯有关，这是两个不同的概念。有两个信息供大家参考：

第一，近期《放射学》（Radiology）顶刊的一篇文章指出：只要是含有磨玻璃成分的早期肺癌，无论实性成分多少、有无高风险因素，整体预后都非常好，5年甚至10年生存率接近100%。

第二，从临床经验看，磨玻璃成分是一个很强的保护因素。有磨玻璃成分的患者，即使存在高复发转移风险，将来发生转移的风险也比较小。而纯实性结节即便很小，恶性程度通常也较高。那么，对于没有磨玻璃成分、分期较早的纯实性病灶，是否可以考虑更积极的术后辅助靶向治疗？这里提供一个思路供参考。

问：请结合临床经验，对于位于外周的1cm以内的实性结节（带磨玻璃的不算）的手术方式简单科普一下，是否可以亚肺叶切除？

梁乃新教授：问题中提到的外周1cm纯实性结节是否适合亚肺叶切除，目前确实没有统一的定论。日本JCOG0802研究提示，对于实性成分＞50%的病灶，肺段切除的5年生存率甚至优于肺叶切除，但10年生存率反而更低，因此从长期来看，肺叶切除更符合肿瘤学原则。纯实性结节虽然小，但恶性程度通常更高，理论上手术范围可能需要更积极一些。

不过，对于外周1cm的纯实性病灶，做肺段切除也是一种合理的选择，关键在于术中淋巴结的评估。建议术中规范送检N1组（至少包括11、12组）和N2组（至少第7组）淋巴结做快速冰冻病理。如果淋巴结均为阴性，且术前PET-CT未见转移，肺段切除可能足够；但若有任何淋巴结可疑阳性，就必须改行肺叶切除。

总之，这个问题没有标准答案，需要外科团队根据术中淋巴结情况个体化决策。术前充分沟通、术中规范评估淋巴结，避免术后才发现转移却已行缩小切除，这样才能少走弯路。

结束语

梁乃新教授表示，对于ALK阳性这类相对少见的肺癌，很多问题并没有标准答案，好的研究成果来之不易。在面对肿瘤这个“疯狂敌人”的时候，医患同心、共同决策、互相信任、互相帮助，才是最有力的武器。未来随着更多好药和研究的进展，我们会继续分享确定的答案；对于不确定的部分，我们也将一起面对、共同决策！

梁乃新 教授

主任医师 博士生导师

北京协和医院胸外科

中国医师协会 胸外科分会 青年委员

中华医学会胸心血管外科分会 青年委员

北京医学会胸外科学分青年委员会 副主任委员

中国医药教育协会肺癌医学教育委员会 常委

中国国际保健交流促进会 胸外科分会 委员

中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会CTC技术专家委员会 常委

北京肿瘤防治研究会癌症早筛早诊早治专委会 候任主任委员

北京肿瘤学会 肺癌委员会 委员

北京医学会 转化医学委员为 委员

北京医学会检验学会  循环肿瘤细胞分会委员

北京医学奖励基金会 肺癌学组 副秘书长 外科分会 副组长

北京抗癌协会 食管癌专业委员会 委员

北京健康促进会 副会长

中关村卓益慢病治疗与管理研究中心 （中科院） 理事

国际胸腺肿瘤组织（ITMIG）中国大陆地区长期会员

国际肺癌联盟（IASLC）MENBERSHIP

国家医学考试中心 执业医师考试特聘出题/审题专家

北京协和医院 临床博士后项目 核心组成员 督导组组长

北京协和医院教育委员会 委员

北京协和医院国家医学虚拟仿真培训中心 核心组成员

中国标准化病人教学指导委员会（CSPC） 副主任委员

中华肿瘤杂志 青年编委

参考文献

[1]Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. In: Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE): Quality-Assessed Reviews [Internet]. Centre for Reviews and Dissemination (UK); 2008.

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