疾病控制率93%，难以成药的肺癌终于看到新希望！

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作者：seacat

非小细胞肺癌KRAS G12突变中相当一部分并不是KRAS G12C突变，而是KRAS G12D突变，目前并无针对G12D突变的靶向获批。

近日，美国癌症研究协会年会（AACR 2026）报道了KRAS G12D抑制剂Zoldonrasib(RMC-9805)治疗经治KRAS G12D突变非小细胞肺癌的I期研究，数据显示Zoldonrasib治疗未接受过多西他赛的患者客观缓解率（ORR）达到52%，中位无进展生存期（PFS）达到11.1个月。

图片来源：包图网

难以成药的 KRAS G12D突变

既往研究显示在非小细胞肺癌KRAS G12突变中G12D突变占10%，KRAS G12D与G12C之间，其实仅是同一个密码子上氨基酸突变种类差别，前者为天冬氨酸，后者为半胱氨酸。也正是一个氨基酸残基的不同，导致G12D缺少了G12C的共价作用锚点，衍生出一个抑制剂结合亲和力不足的问题。

KRAS蛋白在结合GTP的激活状态与结合GDP的失活状态之间循环转换。其中对于KRAS G12C蛋白，单单锁定失活态就可抑制靶点活性；而由于G12D蛋白更多处于激活状态，需要同时抑制活化才能提高抑制效率。因此KRAS G12D抑制剂开发难度较大。

图一 KRAS G12C仅是冰山一角 NSCLC-非小细胞肺癌 CRC-结直肠癌 PDAC胰腺导管腺癌

Revolution Medicines公司在RAS抑制剂领域耕耘颇深，他们家有独特的三元复合物抑制剂平台，这个平台独特技术是“分子胶“，可在传统小分子药物难以结合的蛋白表面创造出可结合的新表面，而”Zoldonrasib (RMC-9805)正是这一平台的产物。RMC-9805可选择性抑制激活状态的RAS G12D 。

图二 Zoldonrasib (RMC-9805) 原理

单药治疗无进展生存期达11个月

I期研究纳入经治的KRAS G12D突变实体瘤患者，研究确定RMC-9805的II期研究推荐剂量为1200mg每天一次口服。AACR年会报道了40例经治非小细胞肺癌患者接受单药RMC-9805治疗的安全性数据以及27例免疫和含铂化疗经治患者的疗效数据。

图三入组非小细胞肺癌患者的临床特征

疗效方面，客观缓解率（ORR）为52%，即52%的患者肿瘤缩小至少30%，疾病控制率（DCR）93%。中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，即一半的患者疾病受控的时间超过11.1个月，12个月PFS率为48%。总生存期数据尚未成熟，预估的12个月总生存率为73%。

15例患者基线KRAS G12D突变 ctDNA阳性，治疗21天后再检查，87% 的患者ctDNA减低50%，73%的患者ctDNA清除，提示RMC-9805对KRAS G12D的抑制有效迅速。

总的来说这个缓解率可以接受，无进展生存期以二线治疗来说也是不错的，当然这是小样本研究，疗效还需更大样本的研究来验证。

图四 RMC-9805患者肿瘤变化瀑布图

图五 RMC-9805治疗的PFS曲线

图六 RMC-9805治疗的总生存期曲线

安全性较好，停药率5%

安全性方面，发生率至少为15%的任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）包括恶心（43%）、呕吐（33%）、腹泻（30%）和皮疹（18%）。大多数TRAE为1级。13%的患者发生3级TRAE，停药后症状缓解；5%的患者因TRAE而停止治疗，3%的患者因TRAE降低剂量。未观察到4级或5级TRAE。RMC-9805的平均剂量强度为94%，提示多数患者都接受了足量的治疗。

图七RMC-9805治疗常见治疗相关不良事件

更多药物瞄准KRAS G12D

RMC-9805单药二线治疗的疗效还是值得期待的，但用于一线治疗则还需要更高疗效。

对于KRAS G12C突变非小细胞肺癌一线治疗研究目前多数是通过联合治疗提高疗效，既有KRAS G12C靶向药物联合免疫治疗，也有联合其他靶点的靶向药。而KRAS G12D靶向药能否复制这一路线目前尚不清晰。

Revolution Medicines公司的研发路线则是用自家的泛RAS抑制剂Daraxonrasib (RMC-6236)联合RMC-9805，来一个泛专结合，以期提高疗效，结果如何拭目以待。

目前RMC-9805尚未在国内开展临床研究，但国内药企如劲方医药的KRAS G12D抑制剂GFH375已在国内开展研究，初步数据显示12例可评估非小细胞肺癌患者ORR为42%、DCR为83%。

今年初GFH375已被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性疗法认定名单，拟用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12D突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者，为国内首个针对NSCLC治疗的KRAS G12D抑制剂突破性疗法认定。

即将举行的ASCO 2026大会将会披露更多GFH375研究数据。

图八不同机制的KRAS G12D抑制剂

图九部分在研KRAS G12D 抑制剂

参考文献

1、C. Zhou, W. Li, et al. LBA33 - A first-in-human phase I study of a novel KRAS G12D inhibitor HRS-4642 in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation.

Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S1254-S1335. 10.1016/S0923-7534(23)04149-2

2、https://ir.revmed.com/news-relea ... ase-1-clinical-data

3、http://www.genfleet.com/press_release-182

4、http://www.genfleet.com/press_release-205

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