明明都是EGFR突变，为什么医生建议她“一开始就联合治疗”？

作者：seacat

“医生，我是EGFR突变，不是说吃靶向药就可以了吗？为什么您建议我一开始就联合化疗？”

52岁的张女士刚确诊晚期肺腺癌。

基因检测结果出来时，家里人一度松了口气——EGFR 19缺失。

她听病友说过，EGFR突变是“幸运突变”，有专门的靶向药，效果好、副作用小，很多人能稳定很久。

但医生没有直接开靶向单药。

原来报告上还有一行字——TP53突变。

医生解释说：“如果只有EGFR突变，单药靶向是标准选择。但你同时合并TP53突变，情况就不完全一样了。”

张女士和家属愣住了。

“不是都叫EGFR肺癌吗？为什么还要分这么细？”

这个问题的答案反映的是当下肺癌靶向治疗正在向越来越精准的方向发展。

EGFR突变并不“单纯”

过去很多年，我们对EGFR突变肺癌的认知相对简单：只要是EGFR敏感突变，一线用第三代EGFR靶向药。不少患者确实能获得接近20个月左右[1]的疾病控制和较好的生活质量。

但随着多基因NGS检测的普及，医生们发现一个重要事实：绝大多数EGFR突变患者，并不是“单一突变”；高达92.9%的EGFR突变非小细胞肺癌患者同时合并其他基因改变[2]，其中最常见的，就是TP53突变。

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TP53是什么？对EGFR靶向治疗有什么影响？

TP53被称为“基因组的守护者”。如果说EGFR突变像油门卡住，细胞不断往前冲；那TP53就是刹车系统。当刹车失灵，癌细胞不仅长得快，还更“顽固”。

越来越多真实世界数据提示：针对EGFR合并TP53突变的患者，EGFR靶向药治疗后耐药发生得更早，有效控制疾病的时长更短[3][4][5]。也就是说，单纯靶向药的抗肿瘤力度还不够。

那么问题来了，对于这类高风险患者是否应该在一线治疗时就采取“加码”策略呢？

过去，全球范围内并没有专门针EGFR突变对合并TP53人群治疗策略设计的Ⅲ期临床研究。在缺乏高质量证据的情况下，医生更多是根据经验为这类患者选择治疗方案。

直到中国医生团队完成了一项名为ACROSS 2的重要研究，对于EGFR突变TP53患者的治疗才有了清晰的答案。

ACROSS 2研究登顶权威学术期刊阿美替尼联合化疗降低50%进展或死亡风险

由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队牵头的ACROSS 2研究，正式发表在全球顶级肿瘤学期刊《CA: A Cancer Journal for Clinicians》。 这本期刊长期位居全球医学期刊影响因子榜首，审稿极为严格。中国仅有个位数的研究能被这本期刊看中。

那么ACROSS 2研究到底解决了什么问题呢？

图一 ACROSS 2研究登顶 《CA: A Cancer Journal for Clinicians》

该研究专门纳入的是：

• EGFR 19缺失或L858R突变
• 同时合并抑癌基因共突变TSGs（以TP53为主，包括RB1、PTEN、BRCA1/2等突变）
• 局部晚期或转移性非小细胞肺癌
• 而且全部是未接受过任何一线系统治疗的初治患者
  
  

入组的126例患者被随机分为两组：

• 一组接受阿美替尼单药
• 一组接受阿美替尼联合卡铂+培美曲塞
  
  

研究的核心问题很直接——对于EGFR合并TP53等抑癌基因突变的初治患者，阿美替尼联合化疗方案是否比单药靶向治疗更强？

答案是肯定的！

研究数据显示联合治疗组在总体人群和合并TP53突变患者中降低了疾病进展或死亡风险，具体而言：

• 总体人群疾病进展或死亡风险降低42%（HR=0.58）
• 仅合并TP53突变患者疾病进展或死亡风险降低50%（HR=0.50）[6]
  
  

在仅合并TP53突变人群中，无进展生存期从15.51个月延长至近20个月（19.78个月）[6]。

这是全球首次在Ⅲ期研究层面证实对EGFR合并抑癌基因共突变患者，先用“靶化”联合方案能够带来更好的肿瘤控制和更长的生存，为这类高疾病进展风险患者提供了更有效的一线治疗选择。

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患者最关心的一个问题：联合化疗，会不会太难受？

ACROSS 2研究数据显示，79.6%的患者完成了至少4周期含铂化疗，超过50%的患者完成了至少9个周期的培美曲塞维持治疗[6]，提示多数患者能耐受化疗毒副作用。

不良反应主要是靶向药和化疗常见的不良反应，如皮疹、腹泻、骨髓抑制[6]等，大多可控，临床护理经验丰富。

总的来说，“靶化”联合治疗以可接受的不良反应为代价换来明显的疗效提升。

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ACROSS 2研究引领一线精准分层国创原研药疗效国际认可

ACROSS 2研究真正改变的，其实是一种思路。过去我们说EGFR突变一线靶向单药包打天下。现在我们开始说：EGFR突变先查是否合并TP53等抑癌基因突变，再决定是否联合化疗。精准分层，开始真正进入一线决策。

对于中国患者来说，有一个重大的利好消息。

阿美替尼是我们国家自己研发的首个在国内获批治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的第三代EGFR靶向药。

当前阿美替尼已在国内获批5项适应症，包括联合含铂化疗和培美曲塞一线治疗晚期NSCLC（也是目前唯一一个被国家批准的中国三代EGFR靶向药）。

所以，如果您像张女士一样，发现癌细胞同时有EGFR敏感突变和TP53基因突变，您可以选用中国自己的创新药。

阿美替尼在英国和欧盟也已获批用于单药一线或二线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC，但是还没申请“靶化”联合方案上市。 所以，欧洲患者没有中国患者幸运，尚无法从阿美替尼这样高质量的“靶化”方案中获益。

为了掌握“近水楼台先得月”的机会，给您一个重要的提醒。

如果您或家人是新诊断EGFR突变晚期肺癌，请一定确认：

• 是否做了完整的NGS多基因检测
• 是否明确TP53、RB1、PTEN、BRCA1/2等TSGs共突变的状态
  
  

因为治疗策略，可能从一开始就不同。

参考文献

[1] Lu S, Dong X,et al.. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations. J Clin Oncol. 2022 Sep 20;40(27):3162-3171. doi: 10.1200/JCO.21.02641. Epub 2022 May 17. PMID: 35580297; PMCID: PMC9509093.

[2] Blakely CM, Watkins TBK, Wu W, et al. Evolution and clinical impact of co‐occurring genetic alterations in advanced‐stage EGFR‐mutant lung cancers. Nat Genet. 2017;49(12):1693‐1704. doi: 10.1038/ng.3990

[3] Stockhammer P, Grant M, Wurtz A, et al. Co‐occurring alterations in multiple tumor suppressor genes are associated with worse outcomes in patients with EGFR‐mutant lung cancer. J Thorac Oncol. 2024;19(2):240‐251. doi: 10.1016/j.jtho.2023.10.001

[4] Hellyer JA, White MN, Gardner RM, et al. Impact of tumor suppressor gene co‐mutations on differential response to EGFR TKI therapy in EGFR L858R and exon 19 deletion lung cancer. Clin Lung Cancer. 2022;23(3):264‐272. doi: 10.1016/j.cllc.2021.09.004

[5] Skoulidis F, Heymach JV. Co‐occurring genomic alterations in non‐small‐cell lung cancer biology and therapy. Nat Rev Cancer. 2019;19(9):495‐509. doi: 10.1038/s41568-019-0179-8

[6] Chu Q, Guo QS, Song QB,et al. Aumolertinib with carboplatin-pemetrexed versus aumolertinib for nonsmall cell lung cancer with EGFR and concomitant tumor suppressor genes (ACROSS2): An open-label, multicenter, randomized phase 3 study. CA Cancer J Clin. 2026 Mar-Apr;76(2):e70071. doi: 10.3322/caac.70071. PMID: 41818162; PMCID: PMC12981368.

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