林根教授团队脑膜转患者问题解答及知识讲解（上）丨答...

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/ p1 Q. e" A$ i& K答疑医生：林根主任、苗茜医生、郑晓彬医生、张龙凤医生
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5 Q, Z3 Q6 H5 R% y9 v整理者：如意、周晓君、毛毛雨、阿狸、柚子
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审核：郑晓彬医生、鹰版

编者按：由于群内答疑时病友提供的资料不是很全面，所描述的与实际病情很可能有差异，所以群内答疑的医生只是根据现有掌握的资料和经验提出的一个治疗建议，并不是医嘱，最终治疗仍需以主治医师来确定。

专家介绍
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8 A8 `$ J7 k$ C3 D6 ]  g- e) v2 ^

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2 Q! o* p, L( s/ L6 \/ ]# T

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问题一

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5 a! y9 k% ^& j2 q) _& u9 y9 o
0 G: E. d) ~3 `6 r  i

群友提问

5 Q4 `. ?$ f# X6 q9 Q9 `9 n) }

女，2018年12月确诊肺癌IV期，21L858R+18E709A突变，历经阿法替尼40毫克、奥希替尼80毫克四年半。

( F. j: l' D  @* ]8 f4 z
5 [7 J0 o" U% {& G: M+ ~# P2 R. @

经过：

4 ~: Y+ K+ m5 ?( c0 m, H% T8 m

2023年2月脑脊液阳性确诊脑膜转（症状不明显，接近无症状），4月13-28日，按照每隔三天鞘注培美：15毫克、20毫克、20毫克、20毫克后，发生13天的副反应，后面恢复正常，脑膜症状消失，脑实质一直快速进展中。

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% I6 n4 O2 C3 ^# s. l! T, ~! M( @

8月份，对脑结节行伽马刀，同时发现脑膜影像进展，但脑膜症状几乎没有。

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想咨询的问题：

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6 N6 u) ^- o7 O3 Z( B" B

1、现在是否支持我做鞘注？

( D7 n: l' {/ k7 v; g2 o

2、是否支持我鞘注培美？多大剂量？几次？

( ~! ~* M& k# x) j

林根教授解答

8 k1 a: x8 E5 K: h+ L

脑膜转移往往和脑实质转移共存。所以我们在处理脑膜转移和脑实质转移时，先判断目前神经系统的症状是由哪个转移主导的，如果神经系统症状以脑实质转移引起，那以脑实质转移处理为主；如果主要由脑膜转移引起的症状，那以偏向脑膜转移治疗为主。

2 a$ z: Q1 o) L1 E. _$ e
9 V# ?6 M) ?: f, D3 i0 k9 `- w% d

鞘注治疗对脑实质转移是没有任何治疗作用的，脑实质转移做了伽马刀，现在是脑膜的影像在进展，但是脑膜症状基本上没有，而脑实质是一直快速进展中。这种情况下我们会针对脑实质转移的治疗做重点关注。

鞘注能不能做？其实也可以做。原因是你原来做了鞘注治疗以后，脑膜转移的症状消失，因此鞘注可以作为一个控制脑膜转移的治疗方案，但更关键的是需要把脑实质转移进一步控制。目前已经做了伽马刀，之后需要再做一些全身治疗方案的调整，包括通过脑脊液的基因检测，明确耐药原因？有没有可能更换全身靶向治疗的方案。

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* g+ O" l1 B; [; b. K+ o* [" ~

鞘注多大的剂量？做几次?主要是根据疗效和副作决定。如果20毫克就有很好的疗效，那鞘注20毫克就够了，一周做1~2次。一般来说，我们会先做4-6次，等病情控制的比较好后停下观察，如果之后病情再有反复，我们再做。你反馈的这个脑膜影像进展，不大清楚进展到什么地步。对脑膜转移的疗效判断比较复杂，需要结合你的症状、影像学还有脑脊液中的一些标志物来综合评估。

5 h; O5 @' U& ~- a$ E$ a. N
6 t* ~- C* C# V; F+ Y, y

所以，核心问题：能否再做鞘注，一定要评估好鞘注对脑膜到底是有效还是没效？因为缺乏脑膜的相关影像以及其他一些综合的信息，我们目前无法对疗效进行准确的判断。

问题二

5 K9 }9 }, {  y

  f* g5 Z; [7 w( @. N1 E. B

群友提问

男，41岁，四期肺腺癌，脑膜转，EGFR19

$ i1 c& H) l5 e; |( F- a8 T6 q7 s
4 F$ G! T* B. v

经过：

奥希替尼单粒22个月后脑部进展，脑脊液检测EGFR19丰度46.59%，met扩增丰度4.0，目前奥希替尼1粒+卡马替尼2粒，吃25天无效，培美20mg+地塞米松5mg鞘注1次无效。

3 t6 l& _" O' e* B- {- J
" V( }. f! D0 y8 Y4 v( t% m5 m+ p

想咨询的问题：

下一步靶向药方案？是否继续鞘注?如果继续鞘注，剂量以及频率该如何把握？

林根教授解答

首先回答一下靶向治疗的方案，EGFR-TKI三代耐药以后出现C-met扩增，有一种治疗方案就是三代的药物加上C-met抑制剂，目前的数据大概是40%的有效率，中位疾病控制无进展时间大概5~6个月左右，所以有可能你吃卡马替尼加上奥希替尼无效，是落在无效的这个人群中。

0 ^; u4 n' ^5 y) Y! G
4 v6 ~" A8 p6 D9 Q/ k

这种耐药情况的靶向治疗方案有几种可供选择。

! @) K$ \. e$ ~
  _+ \  u' ~3 t2 a+ f8 B

第一个选择：就是三代的药物加上埃万妥单抗，埃万妥单抗是专门针对EGFR和C-met的两个靶点的双特异抗体。埃万妥单抗，在欧美已经上市了，中国目前还没有上市。

) v; K$ V1 N! q' v

还有不针对C-met耐药机制处理的方式：比如化疗加上贝伐珠单抗，治疗疗效也不错；针对Her-3的ADC药物，目前报道的数据大概40%的有效率，控制的时间8~9个月左右；还有目前上市的DZD9008，在三代药物耐药以后，不管何种耐药机制，目前数据显示有效率大概20%。

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所以可选择的全身治疗方案挺多，需要结合实际情况去选择三代药物耐药后的处理方案。

# i+ x+ N7 A/ w3 C" c

你目前还没有用过任何化疗方案。首先不要排斥化疗，化疗加上抗血管治疗，对脑转移、脑膜转移仍然是有效的，是目前可及的、比较经济的一个治疗方案。

* ?! s# Z/ B" G
6 }4 |3 L/ h' Y

能不能再继续鞘注？因为你只用了一次鞘注，说没有效果。不知道这个无效是如何判断？我们一般是做4-6次鞘注后评价疗效。脑膜转移的疗效评价比较困难的，在影像学上脑膜转移它有时呈线性强化，有时呈结节状强化，它不像实体肿瘤有具体的大小可以测量尺寸，所以我们把脑膜转移称为不可测量病灶。脑膜转移的疗效评价，目前是综合性的判断，包括症状、影像学还有脑脊液中的一些标志物来综合评估。

所以希望你能明确判断疗效后再决定是否鞘注，如果无效，可以把这个培美曲塞的剂量提高一倍的剂量，如果再次没效，那可能你对培美曲塞鞘注确实无效，可以考虑更换为没有交叉耐药的其他药物去鞘注。

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问题三

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8 J* p/ I$ a1 Q. q; o

群友提问

女，60岁，四期非小细胞腺癌

& Q. o) y4 R, ^) o

经过：

5 t9 p- P) P$ h, x# U

易瑞沙一年，奥希替尼6年

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想咨询的问题：

因为患者目前身体状况无法去外地鞘注，之前鞘注有效，想自己在家鞘，请问囊内鞘注的流程还有注意事项。

林根教授解答

首先需明确该患者有没有安装过Ommaya囊，或者安装其他的，如从腰上安装注药泵。如果没有，那在家无法通过这种方式鞘注。普通的鞘注需要做腰椎穿刺术，这需要专业医生去处理，家属无法完成。

如果有装Ommaya囊，鞘注首先要注意的第一点是感染。因为一般群众和医生最大的区别就是：缺乏无菌观念，很容易引起感染。

6 e+ c; M. L( p" V  }" [

这个怎么处理？

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" q# }& a4 `. {" J) {) U

第一，把Ommaya囊外部的皮肤的毛、头发全部剃光，剔干净；第二，每次鞘注之前，消毒要彻底。碘伏消毒两次，再脱碘两次（至少两次以上）。手法需要从里到外，没有死角，可以从网站上检索一下该怎么消毒，然后酒精脱碘。操作的时候需要戴无菌手套进行，尽可能避免感染。

5 Y+ Y7 h" x' V; p% p

第二个注意事项，就是注射的时候，速度千万不要过快。在医院做鞘注的时候，经常是用输液泵缓慢把药物泵入。在家里如果要做鞘注，一定速度要放慢，缓慢往里面推。如果有办法的话，甚至可以回抽一点脑脊液，用脑脊液来溶解药物，然后再把溶解后的药物连同脑脊液一同缓慢注入。

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总结起来，最关键的两件事：一是无菌操作，不要感染；第二是缓慢推注。当然，建议还是尽可能在医院由专业的医生护士操作。

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问题四

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( v9 L9 D: _8 P

群友提问

( H! M& M" q5 m& K
- Z4 D) Q* Q3 n" z! z5 `

女56岁，ⅣB肺癌脑膜转移，骨转移，EGFR 21突变，TP53

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  t4 E; u: g( P" e

经过：

5 D; W* d7 Z* H6 p

2022年10月底初诊便确诊肺癌脑膜转移，剧烈头痛、下半身疼痛、视力下降，无法行走，做了脑室腹腔分流手术。

22年11-12月做了全脑+全脊髓放疗，36Gy/18f，发生四级骨髓抑制。

) U) \8 z: A7 ^. N0 i1 ^! b+ N3 N

22年11月初开始吃双倍奥希替尼，今年3月因骨髓抑制降至1.5倍奥希替尼至今。

4 C& L! t' N, g: u$ _

想咨询的问题：

8 h( f6 b( S( v6 H+ s2 h" o' D
+ ~1 T1 W7 x& I0 u4 A

1、全脊髓放疗造成的骨髓抑制是否可以恢复？目前是否有针对骨髓抑制的手段或者药物的推荐？当前长期血小板维持在30-40，白细胞1-2之间；

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* s" }2 Q( p4 I8 X8 _3 O( q

2、将来如果耐药，且骨髓抑制无法缓解，能有什么方案？

  t6 o3 w! E9 c5 w4 H* F

林根教授解答

" O7 V4 b" v) s. r+ k
2 k$ u9 s3 [% o* W( V* X

现在很少做全脑全脊髓的放疗，原因在于全脑全脊髓的放疗的副作用比较大。全脑全脊髓的放疗可能造成一些神经功能的损害，也会造成骨髓抑制，因为靶区勾画时会累及很多扁骨，这种骨髓抑制有可能是比较难恢复的。还有一个可能是要排除奥希替尼引起的血象下降。

那如何排除？先把奥希替尼停一停，奥希替尼的半衰期很短，大概就十几二十几个小时，理论上来说5~7个半衰期这个药物就代谢清除，然后复查血象。如果血象有恢复，那很有可能是奥希替尼导致的白细胞的下降。可把奥希替尼改成其他的三代的药物。

5 Y- i( y' o0 @+ l# E/ f6 o& E

如果排除奥希替尼的原因，考虑全脊髓放疗引起的骨髓抑制，那是比较难恢复。因为我们骨髓造血是由扁骨造血为主，这种情况的骨髓抑制的主要治疗方法就是长期打升白针。但是如果出现骨髓纤维化，是非常难恢复的。

骨髓抑制长期无法缓解，对耐药后化疗的影响是相当大。化疗是有明确的禁忌症，必须要骨髓功能比较好的情况下才能做化疗。如果这种情况下耐药，可能只能以靶向治疗或者没有骨髓毒性的这些药物的治疗为主。

三代的TKI耐药以后，目前有很多的治疗方法。包括刚才说的埃万妥单抗，还有一些四代药物或者其他的，具体的什么样的耐药机制，给予什么样的处理。其他的如her3抗体偶联药物，也有骨髓毒性，所以这类ADC药物就不适合用于这一类的病人。

问题五

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4 r  z/ f' d6 R  W9 ~. h9 `

群友提问

4 A- R* l( A1 \+ @& D
" Q2 n% K5 W, E, p- V; c

女61岁，四期非小细胞腺癌

+ L# Q$ c, R, K* A

经过：

# l4 e, Q* X2 N$ X' t# U. m+ _( ]5 t

19年确诊肺腺癌3b期，确诊后服用克唑替尼，2020年10月肺部及纵隔病灶放疗后继续服用克唑替尼，2022年10月发现脑部转移瘤，伽玛刀后继续克唑替尼。2023.4月份脑脊液检查确诊脑膜转移。后服用阿来替尼至今。服用阿来替尼2个多月后，头疼症状重新出现，较轻微，痛了一个多月没有加重。

# |( H& D* l- ^) L( o: w4 A0 H3 O

想咨询的问题：

8 }% T7 k. d3 f  r

请问服用靶向药期间，症状消失后，又重新出现头疼，是否表示耐药？有没有可能是脑血管问题？假设靶向药有效，是否有必要鞘注？鞘注是否能延缓耐药？如果您建议鞘注的话，应该采取什么样的剂量和频率？以及后续什么时机可以停止鞘注？

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林根教授解答

7 i. |- s, Z  x7 R$ e, J% H. e9 w
2 W# d% n5 r" s

ALK阳性的病人克唑替尼发生耐药以后改为阿来替尼是没有问题的。但是如果已经发现脑膜转移，最好能够做腰穿取脑脊液来做一个基因检测，来看一下它具体是什么原因导致的耐药。因为ALK一代药耐药里面有一小部分人是有G1202R这个突变，二代药对它是没有效果的，但这个比例是比较低的。所以首先最好能够做脑脊液的基因检测。

! }* i" x2 D* S7 o+ |/ b

我们很难根据一个症状的轻微变化去判断疗效，需要症状、影像学、实验室检查来综合判断。这种轻微头痛反复出现的情况，如果仅仅根据头痛的症状去判断疗效，有可能是错误的。但是如果头痛一直没缓解，而且有不断加剧，就要高度怀疑是疾病的进展，需复查脑部磁共振，包括腰穿做一下细胞学检查等等来判断疗效。

有没有可能是脑血管问题，这个需要鉴别诊断。包括脑部增强磁共振，多普勒超声等等。一般来说头痛应该是脑膜转移的症状可能性大。

6 D7 n) q1 e8 x  v- q, f' q6 ^" x

如果需要做鞘注，目前鞘注的剂量跟频率没有一个标准的答案。理论上是这样的：我们需要采用最低又最有效的剂量，什么是最低又最有效的剂量呢？就是它又有效，毒性反应又是最低的。

8 W8 f  j; C; |* o! _
1 F3 p1 q" \4 c. r' @9 F

以往的研究发现，培美曲塞10mg就可以达到最大耐受剂量，就意味着10mg大部分病人是有效果的，而且已经达到他的最大耐受剂量，它的毒性反应是以骨髓抑制为主。我们一般会以培美曲塞10mg起始剂量做鞘注，如果没有效果，会进行剂量的攀升。但并不是培美曲塞的剂量越高越好，这往往是一个误区。

' Y2 V! V+ R1 {  s: |

首先，我们只需要最低的有效剂量，如果10mg能够起效，就不需要用到20mg，不需要用到50mg。

第二，我们传统把化疗药分为两大类：细胞周期特异性的化疗药物跟细胞周期非特异性的化疗药物。培美曲塞是属于细胞周期特异性的药物。传统的化疗理论告诉我们，细胞周期特异性的药物，它在一定的范围内剂量上升疗效增加，但是超过一定的剂量，不管剂量怎么上升，疗效不会再增加。所以在某种情况下，培美曲塞很有可能即便增加非常多的剂量，也不会增加疗效。

# s/ B  l1 l& o& Q: F! [

这一点跟细胞周期非特异性的药物不太一样，我们也用VP16（依托泊苷）来做鞘注，它就属于细胞周期非特异性药物。它的一个特点是剂量的上升能够造成量效关系，它不像细胞周期特异性的药物达到一定的剂量以后再上升疗效不会增高，这种细胞周期非特异性药物就可以提高剂量增加疗效。

$ S1 ^! Y% ]8 L& R0 Z

鞘注的疗程到目前为止缺乏统一标准。关于疗程，我们团队的做法是，经过4-6次鞘注，如果病人的症状缓解，完善脑部磁共振以及脑脊液的细胞学、标志物，如果好转，我们会停下来观察，或者拉长鞘注的给药间隔时间。如果再次出现症状或者说疾病进展，我们再开始做鞘注，目的是为了降低鞘注的毒性反应。

& d! V1 W7 V* }3 w! G7 G7 D6 m+ d9 d+ O

我们讲的脑膜转移大部分都是软脑膜转移或者蛛网膜下腔中我们看到癌细胞，正常脑膜是有功能的。我们大脑产生的一些代谢废物是进入脑脊液循环代谢掉的。以前说脑膜有3层结构，现在科学发现脑膜有4层结构，蛛网膜下腔跟这个软脑膜中间还有一层结构，对免疫功能是有一定的作用的，所以并不是鞘注打得越多越好，打得越长的时间越好，我们以往的鞘注经验都是来源于血液肿瘤的鞘注经验。

' v4 {' v' d5 r8 K' C

长期鞘注的副作用到目前为止不是非常清楚，所以剂量和疗程应该是平衡疗效和毒副反应去获得的，在摸索中进行。

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问题六

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+ a, A+ F1 z2 h4 y

群友提问

7 ^! p: ?) a7 O+ Y
( q) Q6 h, W' A; ?- p* v

女，68岁，四期肺腺癌脑膜转移

3 {+ n# k& ]/ v9 Z

经过：

术后化疗四次，一代药三年，脑膜转，奥希替尼20个月耐药。目前双粒奥希替尼，患者稳定。有皮疹和口腔溃疡，无其他症状。

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7 O8 O; }# i7 Z. X

想咨询的问题：

5 n1 {: j& a' ~' ?

什么时候进行鞘注合适？

0 U: a& w) R- X/ }0 l2 R

林根教授解答

# b0 F& b; V0 _" p  S

什么时候进行鞘注？这个问题的核心，是指哪些病人的脑膜转移是高风险的。我们做过研究，脑核磁共振有明显脑膜强化，出现脑膜转移症状，就要进行鞘注。我们中心的数据是：如果脑膜转移的患者有症状，做跟不做鞘注差别非常大，如果有症状的患者做鞘注，生命周期明显得以延长。

+ I( I# q+ H6 v0 r$ \

有些患者确诊脑膜转移，但是磁共振上肿瘤负荷不大，就是说影像学上甚至找不到脑膜强化的表现，只是脑脊液中找到了癌细胞，也没有任何临床症状。这类病人可以吃靶向药，不需要立即做鞘注。所以需要对患者进行一个分层管理，到目前为止这种分层管理还没有标准模式。我们中心的经验就是：根据肿瘤负荷、神经系统症状等综合判断是否需要鞘注。

问题七

" u; B9 W: h+ A

群友提问

女68岁，今年三月确诊肺腺癌四期， 20号外显子插入后插， 8月确诊脑膜，主要突变是20ins 还有tp53 EGFR扩增 FGFR扩增。

经过：

7 N4 T, R: S6 b/ c3 P6 ^4 E

化疗七次：前六次：贝伐+卡铂+培美；第七次去铂；

2 H% B: A; }+ a$ p+ z7 q, Q% @2 x

鞘注两次，第一次30mg培美 隔天 40mg培美；

- O8 k6 ]4 n9 k1 M5 M5 h

吃原料药6417  4天。

想咨询的问题：

: L# f7 o1 D. W5 N+ b: [# F, a
  q- @1 Z$ V5 j8 }5 n# E

腰穿后感觉头晕加重，鞘注两次约一周后一直没有缓解到腰穿前，恶心呕吐时好时坏，这是鞘注没有效果吗？是否还需要大剂量的培美鞘注？我们是20号外显子罕见突变，如果鞘注无效，后面的路应该如何走？

林根教授解答

该患者鞘注两次后头晕在加重，需要考虑鞘注的一些副作用，包括化学性的脑膜炎，有时会一过性加重神经根的刺激症状；再者有些脑膜转移病程较长的患者，可能会有交通性的脑积水。根据上述描述不太清楚该患者磁共振有没有这些情况。

- J0 ^9 U# b3 z  C) X- a

还是一个核心问题，需要去做鞘注疗效评价，要鉴别这是鞘注的副作用，还是疾病引起的这个症状；需要做脑的增强磁共振、加上脑脊液的细胞学、脑脊液常规生化检查等综合判断。到底这个症状是脑膜转移没有控制引起的，还是鞘注本身的副作用，或者是脑膜转移的一些合并症，包括比如说这种脑积液、脑积水，颅内压增高等引起。明确判断，才能决定下一步治疗。

0 Y2 ~% L# y  ]- j3 D* N! Z

针对20号外显子的插入突变目前药物很多了，包括我们国内已经上市的DZD9008，对20外显子后端插入效果还是相当不错的。如果你没用过这个药，这个药还是值得优先推荐的。EGFR 20ins，还有其他的一些药物，包括其他的小分子CLN-081（注即病友所说的6417），还有埃万妥单抗，以及去年国内上市的莫博赛替尼，也叫做TAK-788，但是它的有效率不高，28%左右；但是一旦有效，病人的持续缓解时间挺长，TAK-788的副作用会比较大，所以说每一个药都有优缺点。

" ?5 I0 Z2 Q9 m9 P( ]0 w8 b' V

问题八

% i( S/ K' A1 L' Z1 p" m1 Q3 `

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  s) t" `) x: u! o

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群友提问

6 }8 b1 l+ o/ x* I$ I0 z

女，45岁，肺腺癌四期骨转脑转现在脑膜转

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经过：

% h# }: J! ]- o) Q

2020年1月开始易瑞沙9个月耐药，培美加卡铂加贝伐2次换奥希替尼一直到2023年5月出现耐药met，呕吐、头疼、嗜睡、颅压高，6月份鞘注培美10毫克一次，第二天腰部以下不会动，非常疼痛，打止痛药，打甘露醇缓解，8天后打甲氨蝶呤10毫克，第三天出现颈部以下不会动，脚趾都是直的，不会弯曲，非常疼痛，同时打止疼药、甘露醇、 开始吃奥希替尼1.5片卡马替尼600mg，同时伴有胸部以下到臀部麻木。

7 `( Y, D& p) K- y6 k% s' i

想咨询的问题：

( M9 S) @% w4 y: J8 p1 X- s

8月头疼呕吐，胸部以下麻木到臀部，小便无力，有时候失禁，做头部核磁脊柱核磁没问题，肺部CT没有进展，呕吐加重伴有头疼是否还敢鞘注，还是加大卡马替尼量呢，谢谢，望指点一下。

2 B; U; Z* T- d  w

林根教授解答

" e1 @  W: i3 p; s

从这个症状描述，第一个怀疑就是鞘注的副作用，神经根刺激的症状。

脑膜转移会根据脑膜转移的不同部位有不同的症状。如果累及到脊髓膜，才会出现下肢无力、疼痛等等这些情况，如果全脑全脊髓磁共振并未发现脊髓有问题的话，那需要考虑鞘注副作用，这时候鞘注就要慎重一点。

我们鞘注的时候，会联合地塞米松预防化学性脑膜炎。

' ~0 |# u3 |1 H+ t
8 K0 O1 Q1 a2 c- |9 \  j- J1 ~; k

目前需要明确诊断，是鞘注副作用还是疾病没有控制，处理的原则是完全不一样的。

" Y9 j% l# ~4 X) G" _! z
- g- q' u- h, Q6 T/ K0 ]2 m

问题九

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  Z, \9 ?- {3 ]! J% W6 V7 N0 F2 I3 O
- s8 F! @$ O5 ~' L5 ^0 e

群友提问

7 e2 \* A4 k7 S

女65岁，四期肺腺癌

经过：

) D  H, k5 n! a) j7 t
  j2 M& s5 G- ]; Z! C

确诊肺腺癌全身骨转，基因检测19突变，PD-L1小于1。吃易瑞沙7个月骨转进展，换9291吃10个月肺部进展，后培美加卡铂化疗后单培美化疗维持2年， 5月底腰穿确诊脑膜转移，脑脊液基因检测19缺失、T790M、C797S顺式，微卫星稳定型。5月初开始吃双倍伏美替尼、双倍9291、联3759至今没有起效。

/ z2 d  g( |/ l' `/ K& I

想咨询的问题：

# L: ?) V) b0 \2 C2 }

由于身体因素没法做鞘注，请问还有什么靶向药方案可以用，由于呛咳，药物都是化水用鼻饲管喂，不知道影响疗效吗？

. H! u6 u$ O! k

林根教授解答

现在很多病人在盲目的吃药， 脑脊液基因检测19缺失、T790M、C797S顺式，这样的一个耐药原因，三代药物是没有效果的，双倍伏美替尼、双倍奥希替尼或者双倍奥希替尼联合3759都是没效果的。现在有专门的第四代药物是针对19缺失+T790M+C797S顺式突变的，正在做临床研究还没有上市。所以如果有机会你可以加入这个临床研究，但是估计目前患者这种身体状态无法达到这种临床研究的标准。但是目前这四代药物至少来说是一个希望。

6 Z5 A9 J* E2 F  z$ J: J
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靶向药无论是口服还是用鼻饲管喂是不影响疗效的。

. B9 C7 q  V% k/ O
6 t8 B+ k, A" i3 C

脑膜转移病人做OMMAYA囊或者脑室分流手术或者其他的减压的手术非常重要，原因就在于相当多的脑膜转移的患者疾病发展到晚期往往会出现脑积水，颅内压增高，会因为这个原因导致病人的去世。OMMAYA囊安装实际上是一个非常好的姑息治疗手段。因为到后期可能病人没办法配合做腰穿引流脑脊液。OMMAYA囊一方面能够方便鞘内给药化疗，另一方面可以引流脑脊液降低颅内压。

所以我们中心对脑膜转移症状比较急的病人，如果有办法配合会先做腰穿，经过一两次鞘注让他症状缓解后，就会建议他去安装一个OMMAYA囊。

, {9 T& _) k! q

如果说没办法配合，评估一下患者情况。很多脑膜转移的患者看上去好像病情非常重，不能吃也不能走，好像达到终末期，但是看他抽血的检查结果都还可以，说明这些症状都是肿瘤脑膜转移引起，并非病人体质衰弱到一定程度；是因为这个脑膜转移引起神经系统症状导致他生活无法自理，这是真正需要积极主动处理脑膜转移。

3 z8 ]8 ], N- |+ ~5 e

建议积极安装OMMAYA囊，积极鞘注，这是正确的方向。如果说患者身体已经是处于衰竭状态，血常规生化等结果指标都很差，属于恶液质状态，那就不建议过于积极处理。所以说一定要评估。这对治疗方向有很大指导意义。

0 o* X/ R3 Q! M. z, W" S, r

问题十

8 {) S- K4 i) q6 \0 h" X& ~

群友提问

9 {* m: ]/ y5 W2 Z7 f3 ^

男52岁，右肺腺癌IV期

. B# E. e/ R$ o/ D/ L) S

经过：

  H3 d; i( J0 c

2021年10月腰椎不适，11月3日确诊为肺腺癌晚期，脑转移和骨（腰椎）转移。EGFR 21L858R突变。随后服用奥希替尼，对脑和腰椎进行放疗。2022年11月复查肺部进展，停奥希替尼，给予新药入组pm8002（普米斯生物公司的PD-L1/VEGF双抗新药） 。

0 I; N: [  P; ?: _

今年5月检查认为是脑膜转移，随后改为阿美替尼和放疗。8月，患者复查发现各病灶均未进展但肾上腺有新增。此外，一度出现心率低于之前心率（同样静息状况，之前常年70以上，但8月一度连续几天低于60）。长春医生怀疑脑疝，建议化疗。并且随后对肾上腺进行了放疗。

想咨询的问题：

$ w' p; {: C+ ?+ O2 ^; D4 p

对患者来说，是否脑膜转移比其他部位更重要？

6 P6 B: `6 S( x5 R5 x& K

化疗（以及放疗）是目前最适用于该患者的脑膜转移的方案？

. t$ {2 n6 }3 Y- x2 c
' p: J, N: C5 d& K. F

如果将来出现脑膜进展，是否应立刻进行放疗、化疗并且改换其他三代靶向药？

8 @# A8 d9 d0 P( u1 Y7 \0 }# I
2 D6 X4 \1 a2 c4 X2 x' t' i2 g

林根教授解答

1 ~) H2 i( D0 P7 Y

脑膜转移对绝大多数病人来讲如果用一个不太恰当的词叫做终极转移，就是往往是晚期里面的晚期，而且脑膜转移往往是在合并有脑转移的基础上发生的，所以风险很大，基本上以往就认为是终末期的状态。

如果各种转移都存在的情况下，如何评估哪个转移更重要更需要处理，就看这个部位的转移有没有影响到病人的生命跟生活质量。举个例子来说，如果这个病人又有肝转移，又有脑膜转移，脑膜转移没有任何症状也没有什么神经系统的损害，但是肝转移堵塞肝门区的血管或者胆管导致的黄疸等，那这个时候就是肝转移影响到他的生活质量，影响到他的生命，那这个时候肝转移就是最关键最需要处理的。

$ Z$ v: t2 I& I% |

所以说我刚才是两层意思，第一，脑膜转移一般是发生在终末期的患者，往往是终极转移。第二个某部位的转移重要不重要，要看这个转移对病人的生命跟生活质量有没有影响或者影响占多大的权重来决定。

# x# V, S! E* l5 I/ T' G/ W# b

脑膜转移治疗的方案目前其实很多，一个是全身化疗照样是有效的，第二个是鞘内化疗，鞘内化疗跟全身化疗区别在于，全身化疗的药物相对来说是很难透过血脑屏障，但是实际上它也能透过一些，原因在于脑膜转移患者血脑屏障都不完整，所以说全身化疗药仍然对脑膜转移有一定的疗效。鞘内化疗是给了一个虽然低剂量的药物，但是局部的浓度非常高，所以说鞘内化疗对脑膜转移有非常好的疗效。

4 R! ~5 [. G: i* d; C* d- U

另外的治疗方案就是靶向治疗，还有免疫治疗。免疫治疗其实对脑膜转移目前还没有选择性人群，大概20%有效率，仍然是一个不错的治疗方案。还有就是放疗，但如果是弥散的脑膜转移，全脑放疗我们基本上不建议做。

; `& Y6 O5 `- `5 _  x8 S! [
. h, s% h$ i$ p% K! ^

那放疗用在什么时候？用在累及眼的放疗，比如动眼神经麻痹，在动眼神经出孔区域，做局部放疗能够减轻症状；比如脊髓膜转移引起神经根疼痛，或者下肢麻木，那针对这一个区域做局部放疗，能够减轻症状。如果脑膜转移合并脑实质转移而且以脑实质转移为主，这时候全脑放疗还是能够延长患者生存。

- X( d# w2 l8 V7 ~7 r' U. u& {( b% Y

所以脑膜转移有这么多治疗方案，怎么样适合病人的治疗，需要医生来进行一个有序的排列组合。

3 O) W9 }$ ~0 `  N5 e  m

对该患者首先建议检查奥希替尼耐药原因，做脑脊液的基因检测来判断是很有必要的。

再讲一个重要的基本点，我们对脑膜转移要用什么样的靶向药物，最好取脑脊液做基因检测。外周组织的穿刺和外周血检测不能代替脑脊液检测。原因很简单，第一，外周检测到的靶向药的耐药机制和神经系统的耐药机制区别是很大，有可能在外周测出是这个耐药机制，但脑脊液里检测不到这个耐药机制的，或者说是其他耐药原因的，所以说要指导脑膜转移治疗最好是用脑脊液做基因检测，这是第一个原因。第二，用外周组织和血液做基因检测，脑膜细胞的DNA是很难透过血脑屏障输送到外周的。

* i; p0 D9 D8 m9 D) [/ A
! Q: s' }- z+ l) p$ L* H: M

脑膜转移的患者，靶向药物耐药后，一定要取脑脊液做基因检测来指导耐药后的治疗。

问题十一

# q9 \4 e, O! `! x5 ~& y
, I% G) q1 t' {# R7 f0 v+ H- R/ P* x

群友提问

2 t9 d! Y# L* D" A# i8 T
  z5 n' c0 U) a. }  p' b  W

女50岁，右肺手术，恶性胸腔积液，继发性脑内、脑膜转移

经过：

. R, C1 e+ R- i$ Z

右肺手术，术后口服阿美替尼，因出现胸腔积液阿美替尼联合培美曲塞六个周期，顺铂胸腔灌注4次，口服阿美替尼7个月，2021年6月考虑医保就把阿美替尼更换为奥希替尼每天一粒。

2022年5月31日， CEA升高采用奥希替尼联合多西他塞化疗2次。

! m6 k$ c9 u. `2 Y8 h
; L+ f: S$ W0 L$ Z

7月22日开始，奥希替尼+安罗替尼。安罗替尼8mg/次吃14天停7天。

, c; \0 M3 V: e; Z2 m! \0 {- Q
  i$ g4 ~' q" O, n0 g1 a

2023.3月10日，脑部多发转移，停用奥希替尼，改为口服伏美替尼，80mg/天。

局部定位托姆刀放疗，共六次。

) j6 {: z* H: C' ~# n' x3 S$ D6 n

5月9日，脑膜转移，伏美替尼加量没缓解，5月12日，鞘注培美曲塞40mg。5月14日，鞘注培美曲塞40mg。5月19日，贝伐400mg，静滴1次。头痛、恶心稍微缓解。6月21日，贝伐400mg，静滴，1次。

. R7 j$ P. |; O

8月18日，因头颈部出现僵硬，第五次鞘注，40mg。目前，出院在家休养。

想咨询的问题：

因最后一次鞘内化疗后，副作用稍大，不想再鞘注化疗了，咨询下一步的方案？

林根教授解答

8 [- x" g+ e9 V' B; w& ^3 b

首先，在这里面我看到了很多同类的药物更替，有三代药物的阿美替尼改成奥希替尼，奥希替尼又改成伏美替尼，三代药之间换来换去是没有作用的。很多情况下我不大清楚这个具体的医疗决策是怎么样，但我希望大家一定不要盲目地去试用靶向。

$ k  L, h5 O3 z3 O- K

如果说不做鞘注，还是需要取脑脊液进行基因检测来明确三代药物耐药原因。脑脊液基因检测大概有一半的人找不到耐药原因，或者说即便知道耐药原因，没有相应的药物可以处理，这是脑膜转移脑脊液基因检测中一个非常大的一个盲区或者空白点。

. m6 O% ^9 Q  T
  |" {5 C$ P) n0 D' g6 v" B

你现在所有症状都是脑膜转移的症状，包括头痛恶心、头颈部的僵硬，头颈部僵硬属于脑膜刺激症状。建议先评估脑膜转移鞘内化疗的疗效，因为这些症状都不是鞘注的副作用，而是因为脑膜转移出现的症状。

+ U. `1 O' r1 A% \* Y& X

问题十二

3 B8 I: Z9 Y! }+ [0 n

4 O2 }6 y5 o6 c$ N% l

群友提问

女66岁，四期食管癌

* m, V% }$ [# x& y5 R
  ^/ n% Y, \6 |) K. O+ Y

经过：

脑膜转移，奥希替尼80mg，出现复视症状。脑脊液检测C-met多倍体扩增，双倍奥希替尼中。

- B3 h6 o# r6 ~& [' r
2 a+ t- c$ N% J9 e, d2 n

想咨询的问题：

& n3 T  [, z* T( @; _$ s1 R
: ~' K7 M# D0 i  S

脑脊液没查见癌细胞，肿瘤标志物增高。双倍奥希替尼中，是否要鞘注？是否可以80mg奥希替尼➕赛沃替尼？

+ _; ~+ {3 B8 K# E3 A

林根教授解答

" }* D: P" V  t" N) K+ u; e

前面也说过什么时候要做鞘注。对于脑膜转移肿瘤负荷高，脑部磁共振有明显的强化，又有症状，比如复视就是累及到视神经的，这些都是需要做鞘注的。有做鞘注跟没做鞘注，病人的生存差别是明显的，所以说这个病人我是建议需要做鞘注。

那需要不需要双倍的奥希替尼？可以不需要。80毫克奥希替尼加上赛沃替尼有可能能够克服C-met扩增这一类的耐药，这是全身治疗的方案，这种的组合大概40%有效率。

, ~0 V$ W% O% ]* Y6 u% u6 D) i5 {
8 U; i' c: H* o5 v% M! ~( t: p

问题十三

* q- v4 C% A5 J* L8 N+ {3 J

8 ?3 X$ B* R7 C7 x. @0 M8 `8 E

1 h4 D/ f+ Y7 s
3 S1 u- ]1 |' n# P. [

群友提问

' U! v) U$ I) r  [8 m* `

女63岁，确诊肺腺癌，四B期

. w  `" S$ B% ^  `) V

经过：

' ]' Y& m" B( _) M+ `0 k
2 W, {* q. l& f# e0 e

2017.12.19确诊肺腺癌，四B期，血液基因检测结果为EGFR19突变，培美曲塞+卡铂四次化疗，凯美纳一直吃到2023年5月17日。

5月确诊脑膜，脑脊液基因检测结果为EGFR19突变+T790M。肺部没有进展，CEA升高到29。

( L" A; k/ \6 ?0 B1 J8 j/ q

2023年5.22后开始服用奥希替尼160mg。50天后增强CT显示肺部的结节有一块明显缩小，脑部增强MR显示强化灶几乎消失。但是症状还是会有头晕，另外就是脖子强直，尤其是下午时间或者走多了的时候。

$ f! R. o* @  L2 z
) s2 ?& Y' e6 ?

想咨询的问题：

/ c/ P- Q4 L. Z# n+ q6 N8 ~8 `# }

这种情况下是否需要鞘注？如果需要鞘注，具体的方案和频率？以及后面什么样情况下可以停止鞘注？还是必须一直鞘注下去？

: K9 G3 q7 Q/ E8 k

林根教授解答

/ E/ w, O0 D7 P" [) O, j/ ?) j5 `

如果有症状，个人的意见，在奥希替尼基础上还是配合进行鞘注。关于鞘注，我们中心的经验是不需要那么高的起始剂量，10毫克的起始剂量就够了。一般我们一周做1~2次，后面根据疗效和副作用来评估决定它的疗程情况，我们一般做完4-6次后，病人症状得以缓解或者减轻的情况下，我们会先打打停停，用时髦的语言就是stop and go,就是停一段时间再打，停一段时间再来，这是目前可以参考的一个治疗策略。

2 C) O2 B5 Z# W
+ x- `! h. ^4 {1 _

还有一个问题是神经细胞如果损伤以后是不可再生的。所以如果有累及神经，尽可能越快早去消灭肿瘤，或者尽早减轻对这个神经细胞的损伤，越早处理恢复的越快越好。

举个例子，比如说累及到视神经引起视力模糊，如果处理不及时，后续即便得到有效的治疗，有可能肿瘤有好转，但是视力无法再恢复。所以处理神经系统的症状一定是越早采用有效的处理方法越好。

4 _+ a8 F  ~2 ~% ]' N
! }; c$ |1 k0 v% L

问题十四

0 \. F% x' ^  S

群友提问

+ c1 _  B0 d& q, X2 S& F  O
; M( U! [& ~8 k9 G; g) K

女，50岁，胸腔积液确诊肺腺癌晚期ALK突变

0 K2 \) d) F3 m2 S

经过：

$ t' U5 u8 p0 X7 U

2022．9．21伽马刀，肺部稳定，此时的 方案是劳拉替尼联合卡马替尼，ALK+met扩增。

: U' n' t- t' g  H- `# Y
4 j: q4 E2 O; P, E8 Y0 Y/ a

10月25日因为有新发所以第二次伽马刀，10.31日换劳拉替尼 75mg 至今年3月17日，3月18日核磁全脑大片转移灶及水肿， 3月18日开始加量劳拉替尼至 100mg，用甘露醇+贝伐500mg。

$ e. W6 O# u0 ?, i. V) Y

之后全脑放疗30Gy/10F，4月23日劳拉替尼加量至105mg，复查水肿和病灶缩小。

- x5 H- B. ^8 T4 W& H7 x) V. t) Z

8月因双腿无力发软头痛入院打甘露醇及贝伐两只，水肿严重 ,病灶较5月严重。

8月14日脑脊液确诊脑膜转，脑脊液检测met扩增3.3倍及ALK，血液未检出任何突变，后联合卡马替尼二厂版。

想咨询的问题：

& V# f) m: f7 e1 @. j; ]4 V
. [: ?& X; \2 m' z. [

关于鞘注的问题，鞘注的量及具体药物，还有可能出现的副作用及效果。如果我母亲进一步进展后续考虑如何

. {" k/ e( ^' J& b! n

林根教授解答

% r# T- C2 ~8 r2 V0 |7 R  }4 \
) @, F) S( C2 A0 F

在脑实质转移和脑膜转移共存的时候，应该来说这个病人其实水肿灶还是相当明显的。脑转移的水肿导致颅内压增高，症状可能跟这个有关系。但不知道脑膜转移引起来的症状，在这个权重里面有多少。所以鞘注当然是可以。然后针对Alk跟met的扩增，不要一直都抓着靶向治疗不放，还有化疗这个途径。化疗后有可能这些肿瘤细胞还会恢复对这个洛拉替尼的敏感性。

所以大家千万不要妖魔化全身化疗。全身化疗对Alk阳性病人来说，有效率是非常高的。你如果都没用过化疗，不妨尝试一下。因为已经用到三代洛拉替尼，后续耐药的处理是比较困难的，这个时候化疗是一个非常好的不错的选择。

! T6 W6 a+ d/ Q, o: T1 B; j
! q$ y' X% m8 w9 @

问题十五

: o- p5 w# h7 ~2 \

群友提问

男26岁，四期肺腺癌骨转进展脑膜转移

治疗经过：

$ s* K1 @! @$ n; N( l2 X
8 G" A3 T0 w# Y/ ~+ C1 C) _5 `

20毫克培美+地塞腰穿鞘注，5天一次，共6次，第五次症状慢慢消失，第六次症状消失。

想咨询的问题：

  t$ ]' {; j" X2 `6 E7 Y; _, C

现在鞘注了两个月了，一直双倍奥希替尼控制，第一个月状态很好，这个月脑袋断断续续有点不得劲儿，一点点痛，不晕不涨不恶心，需要继续鞘注吗

  M! a& l! H1 W* J% n1 Y
" ~) K: {$ H4 J+ Y# ~2 k4 K

苗茜医生解答

0 V6 H5 M) j( M

肺癌鞘注的疗程目前没有明确的指南，一些临床鞘注的研究参照淋巴瘤或血液病的鞘注模式，分为初期一周两次的导入治疗，快速控制症状，再一周一次的巩固治疗，最后进入一个月一次的维持治疗，建议可以鞘注至两次脑脊液细胞学阴性停止治疗。

( M" R, j3 o$ g4 |" J
5 o8 l2 Q) B* c7 C9 A. u4 N- u1 g+ ~1 v

然而，脑脊液细胞学检测本身存在的一些局限性，很难在实际临床中给予精确指导，临床更多根据患者的一般状态进行个体化鞘注。

针对这位患者来说，首先还是需要从症状，影像学表现，脑脊液指标中来评估鞘注治疗的效果，根据综合评估判断是否继续鞘注，譬如继续鞘注可以看到脑脊液CEA 的继续下降，症状的继续好转，没有明显的副反应，可以考虑继续。

' l4 N% y' H: `/ p" Q' I

问题十六

8 }! t: ?, H3 i0 p/ j  o

群友提问

69岁，女，肺腺癌IV期

! c) C2 Y9 ?  d. Y& r
  S; k9 C6 P: t$ T

经过：

) k( {6 M3 e3 z8 M
6 M" a! _$ f0 W4 d5 B

脑膜转移，头疼，（全身治疗经过，以及鞘注开始的时间，到目前总计鞘注时间）起初甘露醇降颅压，腰穿鞘注培美曲塞40mg两次，一次顶四五天。头皮下置入OMMAYA囊以后，每月注射给药培美曲塞40mg，头疼消失。其他无症状。目前配合靶向药伏美替尼 贝伐珠单抗，维持每月OMMAYA囊注射至今。

8 @, Q$ U3 w! T" Q, C( Y

想咨询的问题：

! l% o6 Z2 M. c6 |

1、OMMAYA囊注射能用的药物有哪些？

2、除了化疗药培美曲塞以外，贝伐珠单抗能通过OMMAYA囊注射给药吗？免疫药呢？看到论坛里有患者用免疫药鞘注过，不知道如何评估是否可以免疫药鞘注？

如果可以鞘注免疫药物的话，需要用脑脊液做免疫表达吗？

( t4 Q" w0 P, b7 m! s/ N7 E7 N3 y
$ ~- T2 O* X( l+ m

苗茜医生解答

" ]+ l% a' m3 |. ~' X+ |

OMMAYA 囊泵只是一个方便引流与鞘注操作的中介，整体来说鞘注使用的传统药物有甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替哌，这些药物主要是参考血液肿瘤LM（脑膜转）治疗的方案，肺癌中有效率差。

2 O4 A8 ?) H2 U: S3 `

近年来，除了培美曲塞，有尝试使用依托泊苷，免疫抑制剂、her2单抗（乳腺癌）等药物经脑脊液治疗LM的个例报道。但是同一个药物在静脉给药与脑脊液鞘注给药的剂量、频率存在很大差异。

/ g$ n" q6 m" k

每一个药物真正成熟使用于临床，需要经过严谨的临床前研究，动物试验、人体脑脊液中药物代谢等研究给予回答。

9 C+ n( b, |  K& X, g. P

问题十七

: |, H& \3 d6 j0 u* B5 p

群友提问

8 Q5 t" B* i( d

59岁，男，肺腺癌IV期

. ^+ f; f" g7 g, Y
% r' [& R  x! J# z* e2 k6 ^

经过：

3 P3 w# V4 b4 ?$ v1 M1 o# l3 Y) j
7 k# v# N, E1 s0 E9 U& t* \

骨转移，脑实质转移，脑膜转移，EGFR19外显， 2021年12月发现肺腺癌，EGFR19外显，骨转移，脑实质转移，用奥希替尼➕地舒单抗（护骨）治疗，每3个月复查一次胸腹CT，脑核磁及相关血的检查，1年半一直控制很好。

6 b+ ?9 E4 @1 Q* y! A

2023年6月陆续出现头痛、呕吐、颈项强直，7月11日，抽脑脊液查出有癌细胞，确诊脑膜转移，基因检测仍为EGFR19外显，同21年的结果。

7月14日脊髓内鞘注培美曲塞30mg，并改为伏美替尼160mg，QD，贝伐珠单抗500mg，21天为一个周期，计划8月25日第三次鞘注。

. O8 `3 C) e, a7 B; V+ ?: w- P
  B! T0 h, ?' s, o' J" a$ {* c

想咨询的问题：

& ~8 `7 b& n$ V. K

1.如果鞘注培美曲塞能控制目前的状况，会一直注射下去吗？什么情况下可以停止鞘注？

1 a0 [  O- m! G. h" H
+ Z% V0 O! r, j( r

2.前几年有个实验药：AZD3759（Zorifertinib），是针对脑膜转移的，我们用过奥希替尼和伏美替尼，是否还适合这个药？或者目前针对脑膜转移的有什么实验组介绍？

3.如果还要鞘注多次，OMMAYA囊的优缺点？

郑晓彬医生解答

0 y# J0 _0 _# ^  i- J3 ~
7 w3 Q6 O% c  P7 n) f0 `! P

培美曲塞鞘注，如果目前能够控制，可以继续鞘注，建议每周一到两次。做四到六次完成以后，评价疗效，之后再根据症状以及疗效评价来决定要不要继续鞘注。四到六次鞘注以后，有效果的话，也可以适当去延长每一次鞘注的一个间隔，那目前没有标准的一个治疗的疗程。

关于AZD3759，目前如果说对于伏美替尼和奥希替尼耐药后，这个3759基本上是无效的，所以说不太适合用3759。

0 x0 A9 o8 D. F

关于要鞘注多久，前面提到了，目前没有标准的治疗疗程。可以根据症状决定，中间可以适当延长每次鞘注间隔的时间。OMMAYA囊的优点，首先就是非常方便，如果说脑压增高的话，还可以进行一个脑室的引流，引流这个脑脊液，去减低脑内的一个压力。其次，通过颅内的OMMAYA囊的一个给药的话，脑室内的这个药物浓度有可能比通过腰穿这个方式给药，脑室当中的血药浓度更高，最后OMMAYAa做了以后，还能方便再次的去取脑脊液，去做基因检测。

( \" x0 I/ D! {: D
8 @, C+ T* Y0 @

问题十八

* y4 g& f3 m  x

群友提问

1 m+ g- z& p) A1 I$ ]; Y9 e
1 I- ^9 M$ T" g  e5 c8 m

54岁，女，4期肺腺癌

* L1 r/ P/ I* R& B2 Y
: _2 T  \+ d( f8 H: k; p; Z2 ~' g

经过：

; }* a. H. P7 V6 }$ O

1、2020.5-2022.5:阿美替尼；

9 g  q! ^6 @1 B/ T( y

2、2022.5-2022.7:伏美替尼；

# Y' d- x9 q. X; N' [4 H

3、2022.7-2023.2:奥希替尼每天1粒；

4、2023.3-2023.6:贝伐＋培美＋卡铂化疗4次，之后贝伐＋培美化疗2次，期间奥希替尼隔天1粒；

, Q+ E( e0 W9 w7 k+ W5 \* `: r

5、2023.7.26:贝伐＋替尼泊苷1次，期间奥希替尼每天1粒；

5 Q! k( j. g: U. O, O9 `8 N

6、2023.8.14-至今:3759每天200mg+奥希替尼每天1粒；

. X5 Q3 K6 Y7 Q7 M) P$ K

5月开始有头痛头晕，6月开始出现视力模糊、复视、黑朦，8月14号开始吃3759加奥希替尼后头痛头晕好转了，但视力没有好转。

, Q$ ]9 _% t5 Q0 u( n  b
, ~/ e: J: c. k$ k

想咨询的问题：

1、视力是否还有好转的可能？

% O0 j5 M- p! ]: h9 C6 }0 w
( H1 L5 M  j5 `' d9 g7 Y

2、现在吃了一周3759加奥希替尼，主治医生说可以单吃3759，奥希替尼是否停掉比较好？

) e) e% Z4 v5 z1 y
8 P* q' ~/ x7 _' w' e0 t* N, k

3、是否要做鞘内注射？需要鞘内注射的话方案和剂量是什么？

! A5 x. d. e1 H! }9 Z" F% ~7 n

郑晓彬医生解答

: ]3 y* E8 B! y- W6 a. ]

视力有没有好转的一个可能？因为神经细胞的损伤是不可逆的，如果说及早干预的话，越早干预恢复的可能性是越大的，所以说目前不好说，只能说越早干预恢复可能性越大。那3759和奥希替尼目前两种联合是没有循证医学证据去证明两种联合是不是会比较好。

! f. o# Q0 T1 k' J3 [6 M

关于鞘内注射的方案和剂量，目前我们团队探索的是培美曲塞从十毫克开始，每周一到两次，然后可以逐步的给他剂量爬升，做四到六次以后评价一下疗效再决定。

0 _) H5 B5 x' z1 |; ?/ s

问题十九

群友提问

+ v  ^  x7 N* w, H$ b, T: e
0 Y" k& `! U( g' R

67岁，男，肺癌脑膜转移

  p; j  H0 {2 b# Q' y2 g
2 h) ~# o2 m1 @: h. {- q

经过：

" P; G8 K/ o/ ~' Y2 p* o3 C: m" n
/ B' z  ~7 p; U) e5 L

18年手术确诊3B期19年吃吉非替尼，21年脑转吃奥西替尼，23年7月脑膜转移吃伏美加达克。

想咨询的问题：

怎么有效治疗和改善脑膜转移？

; N8 E0 B1 \  ?# D9 v# ^, z/ o

张龙凤医生解答

①有效的全身治疗是非常重要的，靶向治疗耐药的原因有很多，根据耐药的原因选择有效的全身治疗是控制疾病和改善脑膜转移最关键的一步，该患者2023年7月出现脑膜转移后采用伏美替尼加达克替尼的治疗方案，不知道是根据耐药原因采用的方式还是盲吃，更改方案最好是在有依据的情况下采用最合适的方案，盲吃可能会耽误病情，导致疾病的进展；

- S) R& {, J$ m5 {3 ?
1 _5 D; a$ W4 v; w

②患者合并脑膜转移，可以在全身治疗的基础上加上局部治疗，采用鞘内注射治疗帮助改善脑膜转移的症状，提高疗效。

问题二十

群友提问

" b9 d" C# k7 N

男，43岁，肺腺癌晚期，多发骨转脑转。

经过：

7 ]" w1 u/ y! Q% v3 o: D. j; }& P

2019.12.确诊晚期腺癌，多发脑转+骨转+淋巴结转移。

2020.1 奥希替尼，六个月后耐药做全脑放，改为特罗凯+贝伐单抗，三个月后右下肺病灶变大进行胸腔镜手术切除，术后单用特罗凯。穿插联合培美曲塞或者贝伐。

2022.7 伏美+培美曲塞

2022.12培美+贝伐+伏美双倍

2023.4.17停伏美，改为奈达铂140mg。左下肢麻木没有好转，右足底出现麻，4.27住院对脊髓转移处放疗，3Gy/次，共11次。

4.28贝伐单抗+达克替尼，后改为：

奈达铂+白紫2次，仍然双下肢如前。复查影像没变化，随后至今反复拉吐。

6.30继续紫衫醇+奈达铂+贝伐单抗+达克替尼。

7.13脑脊液基因检测：L858R，TP53：P.R175H，CDKD2A基因：拷贝数缺失，EGFR拷贝数扩增，MYC基因：拷贝数扩增，微卫星稳定型（MSS），AR、PMS2、SOX2拷贝数扩增。

7.26继续紫衫醇、贝伐单抗、达克替尼。复查脑部病灶增大

8.8鞘注培美曲塞30mg

症状同前，目前继续紫衫醇、贝伐单抗、达克替尼

想咨询的问题：

请问有啥办法处理脊髓转移？

% U4 l2 r% r; h

蒋侃医生解答
# S( e& |3 s  H& C/ l9 Z0 R$ x

患者已经历多程治疗，现处于紫杉醇、贝伐单抗、达可替尼全身治疗及培美曲塞鞘内局部注药治疗中。因患者资料不是很全面，按现有资料，患者全身病灶稳定，脑部病灶增大，鞘内培美曲塞注药8.8进行，疗效未评价。

既然患者全身病灶稳定，可继续全身紫杉醇+贝伐珠单抗治疗，脑部病灶增大，是脑实质病灶增大，还是脑膜病灶增大未明确，可否考虑将达可替尼换成三代EGFR-TKI治疗，并增加鞘内注药的次数，每周1-2次，看下能否改善患者的症状。

% Z* p. |/ T$ O, Y+ q3 F4 }7 ?7 o

患者既往脊髓转移灶已放疗，是否出现新的病灶？如有，若局限，可考虑局部放疗，也可规律行鞘内注药，对脊髓转移也有一定的获益，因患者仅鞘注射一次。

+ K7 \' e3 K9 _9 f  l

问题二十一

群友提问

42岁，男，肺恶性肿瘤IV期egfr21突变

经过：

2021.09左上肺癌颈部淋巴转骨转，基因检测egfr21+egfr扩增+braf，一线奥西替尼13个月。202207月初放疗背部胸椎T12，此后每月地舒单抗。

2022.11.11 5次化疗两次卡铂+培美+贝伐，三次培美+贝伐，头疼头晕加重。

2023.03.24开始自行服用双倍奥希替尼（每天2粒）头痛好80％，后来又晚头疼剧烈、呕吐（非喷射状）。

2023.04.26脑脊液检查确诊脑膜转脑脊液基因检测：egfr 21 +egfr扩增+kras扩增 +NRAS exon4   

2023.4.28、2023.5.04、2023.5.30鞘注培美50mg三次，2023.06.15装ommaya囊，装囊后鞘注8次培美，期间呕吐头疼稍有反复，但总体是改善的。6.18-8.14多次鞘注                     

2023年8月1胸水引流共2500ml后胸腔灌注三次恩度、红色诺卡。

2023.8.14测脑脊液吞噬细胞4，异形细胞36，体感无头痛头晕。                              

目前双倍剂量奥希替尼，上了小剂量化疗（培美0.45g+顺铂35mg*2+贝伐0.5g)。            

7月31日磁共振显示软脑膜强化灶较前增多，头部稍有晕疼

想咨询的问题：

所以接下来治疗方案是否可以换双倍伏美替尼，或奥希替尼联合184/280，或3759+奥希替尼+184？

或联达可替尼，放疗对软脑膜转无意义或者弊大于利？

如果建议放疗，用什么刀最好？

对于新增骨转是否需要放疗？

对于其它突变，如egfr扩增，braf，kras，是否可以联用控制，怎么联药？

免疫值得冒险一试吗？还有其它疗法？

2 l9 S1 F& E) Q) s; N2 K

蒋侃医生解答
+ \6 O$ O; b" N0 q6 Q

+ P8 z8 V  }+ Z( ]/ r$ [$ c' o. n

建议可再次行脑脊液基因检测明确耐药原因，待基因检测结果明确行个性化处理。如果是广泛的脑膜转移，放疗的意义不大。

新增骨转移灶，如果为承重骨，且范围较大，破坏较多，可考虑加用放疗，若只是小病灶，放疗可以不那么积极。

对egfr扩增，braf，kras改变，可考虑加用相应靶向药物，但本中心研究发现其有效率及有效时间因人而易，平均3-5个月。免疫治疗可考虑，但需停用靶向药物2周后尝试，且免疫药物需考虑与抗血管生成药物、化疗联用。

问题二十二

, x$ l* _+ V  t3 D/ o

群友提问

55岁，男，肺腺癌晚期，多发骨转脑转。

, y- \; V4 S* F  g! A) r, m) Z

经过：

去年9月发现肺癌，经诊断为肺腺癌发现时候就是骨转，脑转。吃了奥希替尼，做了肺部，肩胛骨处的放疗。稳定至23年5月，发现头晕。同时期5.15号，抽脑脊液，发现脑膜转移。并直接接受ommaya囊手术，进行鞘注至今，现在一个月一次，目前经过5次，4次50mg，2周一次，效果的话，就是还是走路不太稳，脚没有力气，最近出现了脚麻脚后跟痛的情况。正常起居和自理、吃饭没有什么问题

2 x- N. x9 y& P7 `# [; i9 N

想咨询的问题：

请问这种情况，怎么样让病人维持的更久，达到更好的效果。目前我们只是吃奥希替尼，加培美曲塞鞘注。很迷茫。

3 s) Z% n' _. [" @0 {

徐贻佺医生解答

从您的描述，脚没有力气跟脑膜转移、脑转移有关系，总体上来说目前症状控制还可以。抗肿瘤治疗可以维持目前治疗方案。对于鞘注的疗效需要综合症状、影像学、脑脊液指标进行判断，如果评估有进展再更改治疗方案。

问题二十三

5 Q$ y5 H* A; C

群友提问

50岁，女，肺腺癌脑膜转移

! Q. A5 s' V2 R( Z( u: H2 C, C

经过：

去年11月24日确诊肺腺癌脑转移，egfr21突变，服用阿美替尼8个月后出现脑膜转症状，8月15加强核磁显示脑膜转，8月18日开始服用双倍伏美替尼，脑脊液病理检测基因检测结果还没出来 。

6 Y5 }  l: t+ W1 o- Y" w

想咨询的问题：

确诊脑膜转移后，是否需要马上进行鞘注，还是说先服用靶向药一段时间后观察体感?

在做诊断方案，服用双倍的靶向药需要观察几天（体感）可以看出靶向药是否有效?

6 s/ v% S/ I' {  [; o/ N1 ~1 E

钟巧凤医生解答
9 m* q# H1 b7 F* e& Z) W4 T

（1）是否马上进行鞘注需要根据患者的整体病情、症状的严重程度、肿瘤的负荷等情况进行综合判断。如果脑核磁共振有明显脑膜强化，出现脑膜转移症状，就要进行鞘注。如果磁共振上肿瘤负荷不大，就是说影像学上甚至找不到脑膜强化的表现，只是脑脊液中找到了癌细胞，也没有任何临床症状。这类病人可以吃靶向药，不需要立即做鞘注。可以先服用靶向药观察一段时间，密切监测症状，定期评估脑膜病灶。

（2）具体几天看出靶向药是否有效因人而异，主要还是看患者症状是否缓解，在定期评估疗效时看肿瘤是否缩小。

（3）仅供参考，务必咨询您的医生，根据您的具体情况制定最合适的治疗策略。

6 ^# o% c' D2 N" i$ O" J

问题二十四

  O7 W; A+ Y& L2 I% m& N: N

群友提问

51岁，女，19年底手术确诊2B期肺腺癌，21L858突变

经过：

后续服用3年凯美纳辅助治疗,今年3月确诊脑膜转移，服用2粒伏美替尼头疼症状消失，手指，嘴巴麻木依旧，其他情况良好。7月出现脖子僵直症状，改为服用3粒伏美替尼，脖子症状消失。后病人有时偷偷把3粒伏美改为2粒，8月出现右脚脚趾麻木症状。于是8月23开始改为服用4粒伏美。

! @. _+ S% j( I' d

想咨询的问题：

请问如果伏美有效，脚趾麻木症状会消失吗？

如果伏美无效，是否要加上鞘注？

' U4 x/ e4 H  W/ |$ Z9 k

钟巧凤医生解答

. F- K! N- ?7 Q! _, h. m: C, p* f

（1）因为神经细胞的损伤是不可逆的，只能说越早干预恢复的可能性是越大的。

（2）如果患者脑膜转移症状较明显，脑MRI和脑脊液确诊脑膜转移，在医生评估有适应症，无禁忌症情况下，可以考虑加上鞘注。

（3）仅供参考，务必咨询您的医生，根据您的具体情况制定最合适的治疗策略。

问题二十五

8 z$ `1 M3 P' }' {& P! ^$ j4 s

群友提问

% d0 ]$ ^; y8 u3 z

65岁，女，肺腺癌大小2cm左右，肺组织基因检测EGFR 21 L858R突变，脑部核磁显示柔脑膜强化，结合症状判断脑膜转移（未检测过脑脊液）。

+ e" x* H3 @0 d, r- @) n

经过：

患者2022年12月头疼头晕，癫痫后就医。检查后发现肺腺癌，结合脑核磁及症状判断有脑膜转移。一线服用双倍奥西症状很快好转，肺部ct病灶缩小三分之一，脑部核磁也有好转。但三个月后就又出现头疼头晕脊椎强直等症状，此时胸部脑部影像无进展。今年6月更换为3759 200mgbid+贝伐，症状缓解2个月左右，胸部脑部影像无进展。但8月（服药第三个月）开始继续有头疼头晕现象。

想咨询的问题：

7 g" k8 I' |# y3 R- N% l& ?

1.此时是否需要加鞘内注射等方式加以控制？

2. 看到国外有质子放疗脑膜的临床，是否值得尝试？

+ U: P. Z, ]% C- p

吴仕文医师解答

& D" y5 v* [  `) v2 a

1、 脑膜转移的诊断部分，需满足：有明确肿瘤病史、有新发的神经系统症状或体征，伴有脑脊液细胞学阳性或典型核磁共振影像学表现即可明确诊断。

虽然脑脊液细胞学检测为诊断的金标准，但它也一定的假阴性率，一般来说，第一次检测到阳性的概率为50%，第二次会提高到75-85%，这表明仍有15%-25%的患者会遇到做了两次脑脊液细胞学检测仍找不到癌细胞的情况。

; \; ^& q( h: `/ A

根据资料中患者有明确头晕、头痛、癫痫等症状，且MRI检查有明确的脑膜强化灶，即使没有脑脊液细胞学阳性证据也可以诊断脑膜转移，因此可以加入鞘内注药的方法控制神经系统症状，且病人更换了几次靶向药物，脑外病灶控制可，神经系统症状却反复，可尽快加上鞘内化疗。

$ t( v: j( Q/ K

2、 临床研究是目前最新、最前沿的治疗方法的探索和研究，但是需要患者符合入组筛选的各项条件和细则，且不满足排除标准，且如果是在国外的研究中心，还有是否可及性的问题。总体来说，如果有机会、符合临床研究的各种条件，建议入组。

2 s3 u  d4 ]  N

问题二十六

群友提问

% R3 V* E/ s# ^* Y

37岁，女，肺腺癌晚期脑膜转移两年半多，基因检测alk。

经过：

一代药一年，二代一年，三代两年半。

想咨询的问题：

头上装囊多久打一次药？

所有靶向药物都耐药了，鞘注还有效果吗？以前鞘注是联合靶向药。

7 y: J6 f, B  _" Q4 y/ L( c4 k$ x! J

邹子骅医生解答

* S# O* O( v# c+ ^

首先需要明确目前脑膜转移以及脑转移是否有进展，因为这里没有明确体现耐药是在哪里耐药？如果是脑膜转移进展（包括影像学和症状），建议用脑脊液送检基因检测，如果是其他脑实质转移进展，建议配合放疗试试。

如果只颅外病灶耐药，建议对进展病灶进行再穿刺活检进行基因检测，同样如果只是孤立病灶进展也可考虑进行局部处理。

2 ^5 d2 ]" b$ T& \

其次，靶向药耐药的脑膜转移患者，进行鞘注仍然有效果，并且ALK对培美曲塞是比较敏感的，但是如果说之前有做过培美曲塞鞘注，现在脑膜病灶进展，后续可以考虑改为依托泊苷鞘注，强烈建议用脑脊液进行基因检测。

: z. q& F3 K" C

鞘注频率的话，一般对于刚开始或者调整治疗方案的患者建议1周鞘注1-2次，如果有效大概是在半月后出现症状改善，以这个频率进行4-6次后，可停下观察，或者延长给药时间。

7 k8 \* u5 A( y, o/ @

感谢林根教授团队为肺癌脑膜转移患者提供专业医学支持，“因爱有福·肺癌脑膜转移患者关爱行动”仍在继续，希望广大患者和家属朋友多提需求、多说建议、多做批评，帮助我们与医学专家团队共同将“因爱有福”项目做得更好，切实改善脑膜转移患者的生存现状，推进肺癌脑膜转移的治疗进步，蹚出一条规范化治疗的可行之路。

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