本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 . J7 m; u' q/ E1 q1 e3 J
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心脏标志物的分类及临床应用咨询
]" ~* Q, r9 o9 _5 O; q一、概述
" n* Q/ {. A' u0 O(一)常见的心血管系统疾病, I" [- v4 o' _9 k2 X6 @) H( C3 z
 1.冠心病
2 |! t& A" v$ y9 g0 X6 [ 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
7 I+ w! U: i, K8 F" J/ \9 P# q8 b 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死5 x% R3 y& h5 F+ b+ N0 i
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。9 u7 R$ `. n: q+ w. i6 ~7 P
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。* e- u5 Z5 z3 }1 s& a
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
- ^, ~$ x+ F: a3 l 2.心肌疾病7 }' |: v$ V9 W1 X) l$ x
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊! i+ o* c4 ~. N$ G
 心肌病:心肌的扩张,纤维化等
' p1 J; a; r' @) s) W- T Q 3.心力衰竭# l0 k! V( z' a; x
 急性左心衰:肺水肿
# {! N& v; z. H- s2 l, E 慢性充血性心力衰竭. A' Y" S5 s. F2 M7 l7 J" b
(二)心脏标志物的种类, @# I$ G7 I. r+ N2 S
 反应心肌组织损伤的标志物
) ~# E! D2 F8 T7 u5 U 了解心脏功能的标志物9 C: }! K' c2 W; T6 x/ X" u
 心血管炎症疾病的标志物
$ Y6 F* l( }) d' y$ m
* b% t4 P6 B& [0 }+ Y
二、心脏标志物及临床应用: m4 \* E" l! r! @( A
 (一)反应心肌组织损伤的标志物
1 ^0 x$ M8 X4 J% O: j1、基本概念
, c t. U/ t' ^; {8 e4 | 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)$ |5 t8 D; f* y7 d9 J$ G8 m$ T% l
 Found only in tissue of interest
1 |4 s5 O' L! d `8 `) B High gradient allows early detection
8 B/ t* _+ f1 O! a/ Y+ S m Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease( X+ ]0 s7 \% @- G: G0 L- l
 心肌组织损伤标志物的定义- W% o0 m- M4 h3 a& h
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
H4 X' s# H0 V1 ^* U5 m* j AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
# s+ Q# q9 w8 m2、心肌损伤标志物的临床应用
- [& D( x! Z: t5 Z" f- PⅠ、传统心肌酶谱的评价& W) N I7 l, m8 Z, Y i# y$ V
 AST(门冬氨酸转移酶):* Y+ B/ }9 N$ c' M g& p
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
; K3 y7 Z) g6 _1 ? 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。 O3 l3 C0 I0 O, H& q3 q
 LDH(乳酸脱氢酶):
$ E8 B9 L& _7 I$ B3 h# G' L 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。 % w& N* f( k+ w7 n4 J6 P: B$ B; q
 LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:
& A- |' m! i$ O; V% g: z ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
' [5 [' V3 v; p# T ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。" [! J1 Z: H W0 C- O g4 {/ }
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:
( S7 K3 _* ~2 r" P' Q% ^! G$ X ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。; R# E' a9 F/ ~; G) @9 o- C- W
 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。7 l; G) b% G: }& [
; m6 r0 @6 G- O \0 N3 {6 Z
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价6 \( \6 ?4 M" n
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)5 S4 u% y, A2 S, O, b) b
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。0 S# v7 N* r; y) K" `9 z" {" b
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。
# A! D- D7 K# `4 k# D/ ~CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
+ ?+ I1 s k$ [3 N, z在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
1 z1 o2 D0 f5 P0 ^, G: y在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。4 U9 w. I' p# N% g$ s8 d# `
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:* E ~( P# K I! |0 i$ e
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
3 Q# k1 o ]- ^5 ~, _/ G ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
$ A. L! G1 E1 P7 q5 O ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。
0 T* y4 [3 F+ l3 EⅡ、肌红蛋白
" t( `4 d( h3 s* b肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。/ I! ?# ?7 v$ o
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 9 F) ?' F' A; ~* Y X
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
( Z7 Q: j' T2 f: C①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。
$ C4 H' g/ \' R②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
& F; l1 s* Y# w1 q: ^( HⅢ、肌钙蛋白T和I亚单位, Z4 ~2 M0 p# J8 p- u, U
 CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:! p4 V3 x+ j4 E$ o' l5 ]9 m, ~
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。" }$ ~/ _" Q/ |3 ~& s& W
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。4 [& \# p; y+ J. p$ |$ X
 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
- u7 a$ W7 b: }' g3 i5 V cTnI、cTnT的优点:0 C) E% V2 b. {2 i
 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。- W, n5 i1 X+ Q
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
0 P% z9 \9 Y) x( \7 H9 n 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
) ^# L9 d& L) }# }( s+ l6 j 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。
2 a- Y( c: p7 F7 R" E cTnI、cTnT的缺点:) |# ]. q, A+ |' i, Q! x# G
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。( T( s4 a/ h5 L4 [3 O
 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。 : Y5 n9 b" {7 y4 `
Ⅳ、研究中的新标志物
$ F% \8 K8 i5 z1 G0 M8 v _4 u( L5 _——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
0 W7 E A) Q2 J: B* G6 AFABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
7 n- h/ |+ N5 y4 u( cFABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。2 Q5 G; w1 ]" z. Q2 D; @6 \/ g9 ~
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。
9 c4 i7 |9 I G. u- {——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
0 C5 p3 L% a* F8 ` 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
/ _0 k: ~4 d E2 q2 B; q/ f生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。
7 S: z" {' {6 n1 ~ k- B临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
0 _5 e. X4 h$ cⅣ、研究中的其它新标志物% l: R3 o6 `0 `( q
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
G) L9 B; S: c; X8 u 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
( `/ ^0 |/ D* K$ z) T$ M; {2、心肌损伤标志物的临床应用: \; l& B& S8 d( c( B5 V% {
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则. v2 F* a* z m
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
3 K9 c8 x( r+ i) m( O% e ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
" P8 J- j% q: ]/ Y% Y: l Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死* K6 c% ~2 ]- M1 O1 j" b
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。) {7 ^2 f6 x/ T+ V3 C
 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
/ O/ J! R, G* a. v) j7 i+ D: [ ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
" m0 j! A* k& F( u4 s# H 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
8 ^- x' y. [, E/ W' a) q 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
9 ~! s5 B4 o0 u9 ~: D% B ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。/ t* ?, U( l* E
(二)了解心脏功能的标志物: s) M: m, k# [1 f( Y4 l
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
2 X t6 Z0 C, u4 X, O8 C 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。! G( X# J1 ^1 O
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 : I3 |/ S% `0 q, z! B7 w( s
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。, w1 J" I% ~) ?
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。4 r7 J, B& y5 `" m! y7 {) y# y
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。3 A2 T ~3 y0 y4 ^- t: B( K
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。. E! Y# ^( q, F d/ }% X4 ^
 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。 2 w; y( m' d+ Y( T7 ~
 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。
! ~$ ?& v c3 t( a. K' R BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:9 C. C- d6 k; w0 ]) B& Q
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。4 G+ Y8 \$ M6 G' m+ z
 (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。
& H+ _( `& W2 F2 D1 p, G. ]8 ?' n2 X (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。/ H: U* Z; U" W" |: d
 临床应用注意:
2 }6 y$ c1 D. L _ 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。
' o2 I. [4 G$ O: Z: d8 p* ` BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 i- X/ \3 L2 X1 j" _# \1 ^% f* F
(三)心血管炎症疾病的标志物
# o& F6 g9 i+ j5 Q/ b 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。# F7 D' ]" k$ z' s2 E
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。5 q9 \* m0 a5 L' x
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
# j4 B& B: `% C( ?! s9 j! I- C 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;% D) F$ X4 V8 m0 L0 D
 CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
( P& d# y6 _* T: t CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;$ Q# I6 o$ L H
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
7 r7 r9 g2 C: K4 E% `% ]! E超敏CRP(hs-CRP):
/ ]* I( l0 a- [; ?; V 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。# `" j% v2 e4 D' B
 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。# @. J( _- k# d! w7 X) i: {( ]
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。$ l3 b" F6 j% ]+ Z7 r+ u/ _# l
 超敏CRP(hs-CRP):
% d- Q m h; N- z 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
( Z0 y2 |) l8 J( h1 }三、临床应用咨询
! n/ L( y3 A8 g, v5 d L 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?5 P1 D. {0 R! H
 技术的原因!
* ?6 \- v$ i$ R+ U" j 临床意义的原因! e6 L! k6 K1 U6 T" u! U L
 2、CKMB>CK?5 ~6 U, W) m* A9 P. |
 技术的原因!! K( j& r7 A0 D4 L
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
5 P- a1 m5 j, S 总CK=CKMB+CKMM+CKBB
8 J% O& L) w! r U CKMB=CK-B×2; C- `( |5 z) }8 g0 s
 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。( W+ ?& G9 j% O1 I4 s: t; ^
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)! d, }) E% \6 U# W; p
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