第四代ALK抑制剂NVL-655新药临床试验获FDA批准！最新数据发...

查看全部

马上注册，结交更多好友，享用更多功能，让你轻松玩转社区。

您需要登录才可以下载或查看，没有账号？立即注册

x

转载：前行者2017

作者：韩丹

2022年3月29日Nuvalent公司宣布，NVL-655新药临床试验（IND）获得FDA批准，计划于2022年第二季度在ALK阳性非小细胞肺癌和其他实体瘤患者中启动临床1/2期ALKOVE-1研究。

早前，公司宣布将于4月8日至13日在新奥尔良举行的2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上以海报形式展示NVL-655新的临床前数据，数据支持对NVL-655在不同的ALK融合伙伴、耐药突变和肿瘤类型中的临床研究。

以往研究表明，NVL-655是一种新型脑部渗透性、ALK选择性抑制剂，用于克服现有治疗的某些局限性，其设计具有以下特点。

● NVL-655被设计用于对第一代、第二代和第三代ALK抑制剂产生耐药性的肿瘤，包括具有溶剂前沿G1202R突变或G1202R/L1196M（“GRLM”）、G1202R/G1269A（“GRGA”）或G1202R/L1198F（“GRLF”）复合突变的肿瘤。

● NVL-655针对中枢神经系统（CNS）渗透性进行了优化，以改善CNS转移患者的治疗选择。

● NVL-655设计突出了ALK选择性，以减少与原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族结构相关的靶外抑制导致的CNS不良事件。

下面，我们一起看看在即将召开的AACR年会上NVL-655将带来哪些新的信息。

标题：NVL-655在非小细胞肺癌以外的ALK驱动癌症模型中的临床前活性

摘要

ALK受体酪氨酸激酶可以通过基因融合、点突变或扩增异常激活，从而促进癌症的发生。在大约5%的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、50%的炎性肌纤维母细胞瘤、50%的成人和90%的儿童间变性大细胞淋巴瘤以及罕见的胆管癌病例中可检测到ALK融合。

目前，已经鉴定出90多种ALK融合伙伴，每一种对融合蛋白的生化特性及ALK抑制剂的临床前敏感性具有不同的影响。除了融合，ALK点突变和扩增分别占散发性神经母细胞瘤的14%和2%，大多数激活突变发生在残基F1174、F1245或R1275。一些激活突变，例如发生在F1174和I1171的突变，也会对FDA批准的ALK抑制剂产生耐药性。

由于ALK在多种癌症类型中均可发挥致癌作用，因此，它是除了非小细胞肺癌以外其他适应症的重要治疗靶点。

NVL-655是一种新型的脑部渗透性、ALK选择性抑制剂，对ALK改变（包括耐药性突变）具有临床前活性，同时也保留了对TRKB的抑制作用。中枢神经系统中的TRKB抑制与ALK抑制剂洛拉替尼中观察到的不良事件有关。

之前，我们报道了NVL-655在几种ALK阳性NSCLC模型中的临床前活性，包括人类细胞系、人类细胞系来源的异种移植物和患者来源的异种移植物。

在这里，我们报告了NVL-655在非小细胞肺癌以外的其他ALK驱动的癌症模型中更广泛的特征，以及FDA批准或正在开发的其他ALK抑制剂。

在生化分析中，NVL-655显示出对ALK 1151、1174或1275突变位点的有效抑制（IC50＜10 nM），所有这些都已在神经母细胞瘤中得到证实。

在基于细胞的分析中，显示NVL-655可抑制表达NPM1-ALK的人类间变性大细胞淋巴瘤细胞系和ALK激活突变或扩增的人类神经母细胞瘤细胞系的增殖。

总之，临床前活性结果显示，NVL-655具有解决非小细胞肺癌和其他癌症（如间变性大细胞淋巴瘤和神经母细胞瘤）中ALK基因阳性患者医疗需求的潜力。