Vv话免疫｜解读经典临床，再谈免疫治疗到底需不需要联合...

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目前，免疫联合化疗已经是许多晚期肿瘤一线治疗的标准方案，伴随着CTLA-4抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂在不同癌症领域临床治疗的发展，以及越来越多免疫联合化疗临床数据的对比，引发了人们新的思考——免疫治疗到底需不需要联合化疗？

首先，我们来回顾几项经典的免疫临床研究。
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CCTG BR43

* m& e% o: Y9 k! a6 ~* BCCTG BR43是一项Durvalumab （抗PD-L1单抗）联合 Tremelimumab （抗CTLA-4单抗）伴或不伴有铂类化疗在转移性非小细胞肺癌患者中随机II期试验。
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( K. j3 n2 H6 H- x( ^9 G/ ], f! U这项研究纳入了301名（实际297名患者可供观察）未接受过治疗的 EGFR 或 ALK阴性转移性 NSCLC 患者，随机 (1:1) 接受 Durvalumab 加 Tremelimumab 治疗，联合或不联合铂类双药化疗，主要终点是总生存期（OS），次要终点是无进展生存期（PFS）、总体反应率（ORR）和安全性。
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; |2 k( D+ F, Y5 N5 f4 f. h8 x$ N& d实验结果显示，在 IV 期 NSCLC 的一线治疗中Durvalumab 加 Tremelimumab 的基础上加入化疗与单独使用 Durvalumab 加 Tremelimumab 相比，并没有显著提高生存期（中位 OS：16.6 个月对比14.1 个月），但却显著延长了无进展生存期（中位 PFS ：7.7 个月对比 3.2 个月）。伴有化疗组的 ORR 为 42.4%，而单纯双免疫组的ORR 为 29.3%。

相关毒副作用对比，化疗加免疫治疗组发生≥3 级不良事件的患者百分比为 82%，免疫治疗组为 70%。

+ x% [& i( W6 x* m, f值得注意的是，PD-L1 表达和 TMB 的探索性分析显示对 OS 没有显著差异。
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CheckMate227

CheckMate227是一项Nivolumab联合Ipilimumab治疗晚期非小细胞肺癌随机、开放III期试验。

试验显示，与化疗相比无论PD-L1表达状态，Nivolumab联合Ipilimumab显著延长了肿瘤患者的总生存期(OS)。
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经过最少4年的随访数据显示，所有患者停止免疫治疗≥2年，一线Nivolumab + Ipilimumab在晚期NSCLC患者中继续显示出持久的长期疗效。没有发现新的安全信号。免疫介导的AEs发生早，并在基于指南的管理下迅速解决，在所有随机患者中，因免疫相关毒性而停用Nivolumab + Ipilimumab并没有影响患者的长期获益。
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KEYNOTE-024

2021年7月，美国《临床肿瘤学杂志》（JCO）刊登了KEYNOTE-024的完整研究结果，对于PD-L1高表达（PD-L1 TPS ≥ 50%）的驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC），帕博利珠单抗单药和化疗一线治疗的中位总生存期（OS）分别为26.3个月和13.4个月（HR=0.62；95% CI：0.48 ~ 0.81），5年生存率分别为31.9%和16.3%，这意味着在 PD-L1 TPS ≥ 50% 人群中，使用帕博利珠单抗一线单药治疗，约有 1/3 的患者能够持续生存超过 5 年以上。

# c( Q3 C  _0 B+ h; A& K3 ~1 m$ X数据显示，完成两年治疗的患者， 5 年生存率高达 81%，是总体人群 31.9% 的生存率的两倍以上；同时，完成两年治疗的患者有 82% 获得肿瘤客观缓解（ORR），其中 10% 达到 CR，72% 获得 PR。

主编评语

4 f# k- B$ ~7 R, ~# [; D. l' c在以往的临床研究中，我们不难发现，如果不论PD-L1表达状态时，单独接受免疫治疗的患者早期的生存期曲线与化疗患者的早期生存期总是纠缠不清，无法分离，有的时候甚至更低，寻求明确的生物标记物指导方案非常重要。

, v- P9 d; @6 m/ |在CheckMate 9LA试验中，两组的OS、PFS曲线在早期就分离，没有交叉，这意味着双免疫治疗中加入化疗可能会使那些在治疗开始时没有从免疫治疗中获益的患者，短期受益。由于肿瘤抗原的异质性可能会使免疫治疗受限，因此通过联合化疗释放抗原，诱导免疫原性细胞死亡，可以上调肿瘤细胞上的PD-L1表达，激活肿瘤的免疫反应，即使是低剂量的化疗也有可能促发这种协同作用。由此可见，无论是POSEIDON,还是CheckMate 9LA、CCTG BR43都可以证实，双免疫治疗中加入化疗（即使降低周期、剂量），能够对那些单独免疫治疗无应答的患者带来短期的获益。
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结合KEYNOTE-024和KEYNOTE-598试验来看，与帕博利珠单抗联合安慰剂组对比，帕博利珠单抗联合伊匹单抗并没有增加PD-L1高表达晚期非小细胞肺癌患者的生存期获益，反而增加了更多毒性。因此，当单独锁定PD-L1高表达人群时，去化疗单免疫的疗效非常显著，PD-L1表达作为非小细胞肺癌免疫疗效预估生物标志物，发挥着重要的作用，可以让治疗更精准。
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综上所述，小编认为，免疫相关生物标记提示获益甚低的患者（如PD-L1阴性、TMB低），通过双免疫+化疗可能会带来短期的疗效，介于PD-L1阴性鳞癌患者在CheckMate 9LA试验中表现了最好的HR数据，该类患者可能是免疫联合化疗的获益人群；对于那些不适合化疗的患者，双免疫组无论表达（即使低表达）也取得了良好的数据；而有明确免疫获益患者（PD-L1 TPS ≥ 50%），试验数据表明，长期生存率并不受“是否联合治疗”影响，即不需要过度联合化疗，也不需要CTLA-4/白介素系列的加持，单免疫也可以持续有效，活得久甚至是达到CR，不推荐双免疫或联合化疗方案。
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