论坛MDT讨论——瓶子家病例分享

基因检测发现大量突变，EGFR、ALK双突变发生在同一组织。此时靶向药可能就失去了效用，接下来该如何继续治疗呢？看看这种极为罕见的情况究竟该怎么办。

病例

病人基本情况：

女性，65岁

确诊时间：

2016.10

病理类型：

肺腺癌四期，肺内一处病灶5cm*5cm，全身多发淋巴转移，骨转移。

治疗经过

1、女，现年65岁，2016年10月肺部气管镜确定egfr 858r和alk融合双突变（一处组织做出来两种突变），确诊时肺腺癌四期，肺内一处病灶5cm*5cm，全身多发淋巴转移，骨转移。

2、现在肺部病灶尺寸为2.5cm *2.5cm，胸膜有一个1.5*1.6结节，因用过184和一次贝伐，胸膜处结节有空洞，但大夫说此空洞未涉及血管。目前左肺有中到大量胸水，在家简单洗碗，如厕，不喘。左侧肋骨7-12骨转移，9肋伴软组织肿块。左侧腋下淋巴结，左侧腹股沟淋巴结。

3、（1）2016年10月测出21和alk融合双突变。（2）2018年2月单一血液免费测790阳性，丰度3.21%，其他未测。

（3）2019年6月，92耐药，血液测出21突变，790突变，718q突变。

（4）2020.1月腋下淋巴结新进展，腋下淋巴结组织测出21突变，790突变，718q突变，c797d突变。目前cea大于1000。

4、（1）一线特罗凯15个月，全身病灶缩小，骨头完全疼痛缓解。

（2）二线9291一年（期间加量至120mg单药）。吃92第三个月cea就开始反扑，但原发保持稳定。就吃了一年。耐药时，一开始肋骨疼痛，后开始原发增大，胸膜有一个结节，开始有胸水。

（3）92联合阿法，无效。

（4）92联合184，原发缩小至1.5 *1.2，胸膜空洞，未咳血，骨转发展快。

（5）培美贝伐联合92，原发进展，骨转有效。但有咳血，不多。大夫不肯继续用贝伐。

（6）单药培美两次联合92，原发增大，骨转进展，但19角蛋白下降，培美应用期间体重未下降。（7）放疗肋骨40gy，有效。

（8）92+280半个月，19角蛋白升了2个点。

（9）92+易瑞沙，肋骨疼体感差。

（10）阿法+184，咳血见好，体感一般。

（11）92+阿帕，肋骨疼体感差。目前未做检查，但咳血比单药培美好很多，估计原发是有缩小的，但是肋骨疼痛反扑，放疗部位周围开始结节大幅度增长，左侧腋下和左侧腹股沟结节增大。

5、化疗的耐受性如何？培美贝伐耐受性良好，每次化疗和肋骨放疗，白细胞都没事。体感也不是很差。病人从未用过含铂化疗，大夫说原因是靶向吃很久导致肠胃不好。

6、现年65岁，目前体重下降很多，但是简单家里溜达没问题，无基础病，目前肋骨疼痛依然是最大的问题，吃了奥斯康定40bid，疼痛缓解，但肋骨憋胀非常难受。

最新基因检测结果如上。

讨论

黛：

第一个疑问，ALK融合是什么方法的结果？我检索过egfr和alk双变异的发生率比较罕见，似乎是1%左右，我曾经有一个病人PCR平台结果双变异，最后复检alk阴性，报道双变异病人药物疗效没有单一变异好，但对于这个病人，如果ALK融合真实存在，我认为不应该遗失对ALK抑制剂使用。

瓶子：

2016年肺部组织是是pcr测序。

黛：

不好意思，我没有注意到这个结果。好可惜，没有免疫组化结果。

瓶子：

但后期2019的血液，2020组织alk融合都是没有的。我在2020用腋下淋巴结单独做了alk的免疫组化，是阴性的。

黛：

对于这个病人来讲，如果有化疗适应症，目前我也没有看到铂类使用的禁忌症。全身多处骨转移，是否可接受核素治疗？对于疼痛明显区域是否还可接受局部治疗？请放疗科等专家会诊。

瓶子：

是的，我也觉得是否可以用一下铂类呢？因为目前我们的胸水还是有，所以对于骨转，想是否全身治疗更全面一些。

黛：

我不反对，但也许我没有自己对病人评估的一手资料，所以会含糊。如果面对化疗，那么不建议和核素治疗同步。如果目前没有合适可选的靶点药物，不反对免疫节点抑制剂的联合治疗模式的选择。

瓶子：

免疫表达小于1也可以联合免疫吗？

黛：

核素是针对骨转移的全身用药。表达更高，疗效更好，这是部分数据的结果，所以适应症是表达高，可以单药。表达低，联合。

瓶子：

联合是联合化疗药物么？

黛：

因为目前的选择有限，所以可以尝试。是的，也可以联合血管抑制剂，但要在符合适应症的前提下。注意咯血问题！

瓶子：

我有点问题想要请教，单药培美力度感觉不够，下一步化疗药如何选择呢？因为我总是感觉培美其实有弱效，因为19角蛋白每次都可以从10几到正常值。可能因为我们骨转比较多，所以负荷比较重？的原因吧。

黛：

我比较倾向铂二联，培美曲塞用过几个周期？也可以换药。

瓶子：

第一次培美贝伐，骨转好转，原发增大，第二次第三次都是原发增大骨转进展。共三次。我妈白细胞血小板一直很好，我对医生不加铂是有异议的。

黛：

白紫可以尝试。降价是很好的事情。

瓶子：

白紫的禁忌症是什么呢？

黛：

其实主管大夫了解病人更多，更有发言权，只要有化疗指征就可以。标准二线还是多西。两周方案，耐受性也还好，白紫和吉西之间没有标准的先后关系，如果它俩治疗，我倾向白紫。目前对于敏感突变病人，靶向药耐药后，免疫联合化疗的数据还是比较多，缓解率还是比较高。

瓶子：

如果白紫有效，骨转也会有效吗？因为用过培美之后，感觉骨转用处好小啊，我都怕了。

黛：

再听听老师们的意见，也许会颠覆我们的想法。一定多听后，综合分析，选择，最后再敲定。

瓶子：

我还想请教您最后一个问题，如果胸水在中到大量，不抽水直接白紫可以这么操作吗？还是说必须先抽水？目前不憋气。

黛：

如果目前憋气不明显，可以暂且滞后抽取。争取早些治疗，还是希望胸水早些干净。

瓶子：

另外，这个基因检测的brca2是不是致病突变？能用奥拉帕利么？

申大夫：

肺癌的患者见过合并brac突变的，联合应用确实有效，雅颖姐就是其中之一。

瓶子：

您好，就是不知道这个是胚系突变还是不是胚系突变，据说胚系突变才有用。

申大夫：

她是继发的brca突变，肯定不是胚系的。

小白兔也有悲伤：

因为各种靶向方案多无效，才建议把身体调整好后化疗+抗血管，靶向药方案很难走。

瓶子：

是啊，就是不知道我们这个是不是致病性的呢？丰度挺高的。

小白兔也有悲伤：

需要基因检测公司解读，后面没给你解读？

瓶子：

写的尚不明确。

小白兔也有悲伤：

一般都有解读。尚不明确的话 就不清楚使用parp抑制剂能否获益了……

瓶子：

申医生，雅颖姐的brca2也是继发突变吗？您有保有雅颖姐的检测报告么？我们这个没有，也许我们的不是胚系突变所以没写。

鹰：

论坛里的一个年轻女病人，EGFR突变，后来有BRAC突变，应用奥拉帕利有获益。

攀攀：

不同癌肿突变意义是不一样的，卵巢癌肯定能解读，在肺癌里面就就不一定了。

小白兔也有悲伤：

再化疗的话，倒是可以考虑尽量加上铂。brca突变的话，铂类相对敏感。

鹰：

这个体细胞突变是原发的吧。Kitty奥拉帕利有效两年。

瓶子：

鹰，这个人就是胚系突变。就是james对不。

这个是她的检测报告。

申大夫：

胚系突变的丰度是50％，不是50的都不是胚系。

小白兔也有悲伤：

这是体细胞突变。

瓶子：

我们这个是继发的，就是不知道雅颖姐之前的是不是继发的。这个人是39.8%。我们一直没用过铂。、

攀攀：

测序公司根据自己检测手段和生信分析，并根据公共数据库COSMIC、TCGA数据库和自己平台积累的数据以及一些软件计算做出判断，会有三类报告确定致病的、可能致病的和意义未明的基因突变，有争议的是意义未明突变，而且很多点突变基因有没有意义都是通过数据库推测的。一个基因可能有上千种突变，大部分突变都是良性或者无意义的突变。

BRAC胚系突变是PRPA的适应症，如果把宝压到这个药上我觉得不太合适。如果有条件可以找生信分析专业人员给你在数据库分析一下这个突变，即使有致病性也是推测没有实验验证。我们之前做过一个研究，一个病人有BRCA2 H523R突变，突变率很高56%，是一个意义不明的变异，我们通过ClinVar网站检索发现80%的平台检测结果认为该突变是良性或可能是良性，这个患者对奥拉帕利治疗获益的可能性较小。还有你找这个公司做的检测有没有胚系突变检测资质？

如果这么多不确定性 还是建议你用含铂双药化疗。也可以考虑用免疫。

瓶子：

好，我想是培美加铂还是单药白紫

攀攀：

不建议单药。

瓶子：

嗯，一开始是pcr测序，我们2019的血液是二代测序，没有alk，2020的腋下淋巴结也没有alk了。不知道是没测出来，还是真的消失了。按理说真的原发突变应该不会消失啊。

攀攀：

应该是假阳性。你至少先解决一下测序的不确定性，公司不知道给不给你深入分析一下这个突变，至少在数据库检索一下。如果确实还是良性突变可能性大，我觉得就别用了。这是我之前做了一个基础研究筛选有意义突变的思路。@瓶子 化疗联合奥拉帕尼副作用大不大 你问问白兔。

小白兔也有悲伤：

PARP抑制剂+化疗 从目前的临床研究来看 没有协同作用。

瓶子：

我想要么单药奥拉帕利，要么化疗。我妈妈的体质，应该承受不了如此联合。

鹰：

我就这个问题在问吉因加的基因解读专家，她在给我查数据库。

攀攀：

我以前的研究经验很多都是良性的，但是我用的数据库不太好。

瓶子：

各位好，这个是我问的基因检测公司，告诉我说，是致病性不明确。不知鹰那边的老师，有没有结果呢？

攀攀：

我正在查数据库分析这个突变，我查文献并没有发现这个突变意义。我在几个蛋白功能预测网站再分析一下。

攀攀：

1、我先跟你说一下这个突变注释，这个注释的意思是这个突变点虽然是个错义突变，但是没有被数据库收录。泛生子在肿瘤测序分析方面还是比较强的，他们会在文献和数据库中比如Uniprot、SIFT等网站去检索这个突变，而且这个突变有没有文献报道都可以找到，我刚才也检索了这个位点，没有任何文献和数据库有收录。

你看一下并没有你家的这个突变点. 如果有收录、也有paper通过实验证实过这个突变很有意义的话，那我们也能有个参考。

当然不收录也不能证明这个突变一定没有意义，但是公司一般就做到这里了，他们也很难进行下一步的验证。

那么我们还有一种思路，也是我们做科研的思路，就是在ncbi中可以查到它的DNA、RNA和对应的蛋白序列，根据这些序列确定突变会造成哪个氨基酸改变 uniprot中可以查到这个氨基酸所处的结构域和功能，由此可以推断这个突变会造成什么功能的改变。

这个过程是需要自己分析的，我们一般会筛出来一堆突变，然后这么预测，去掉我们觉得意义不大的，然后通过实验去验证这些突变功能，然后发paper，如果发了paper，就会收录到他们测序公司的数据库。

你家这种病例，其实也不少，就是检测出来别的癌种明确有药的突变，实在没有别的治疗方案时候，能不能用呢？有些医生可能会建议你试用一个月，密切监测，但是毕竟没有指南，所以一切严重后果只能自己接受。

瓶子：

明白了，就是不在指南，但是试一试后果自负。

攀攀：

我是再想你这样的病例，能不能通过更进一步的预测，然后给你们能不能用药提供点儿依据。就是我们预测这个突变对蛋白功能影响这一点吧。c797d是哪个基因突变点？

瓶子：

麻烦您看看这个c797d有证可查么？

攀攀：

你方便把你家测序报告电子版发一下不？因为你家这个突变点挺多的。现在测序公司太多了，有些测序分析小公司买几个数据库，整一台电脑，顾几个人也能分析了。分析的质量不好说。他们只做流程化的分析，涉及到具体的内容，还是很难给出一个很好解释。所以就归于情况不明。测序一定要找权威大公司，也不能贪便宜。

瓶子：

这个是泛生子的，也就是您说的数据库还不错的。说实话，其实治疗到这里。我也对靶向药不是特别抱有希望了，但是为了自己的亲人，总想再多问问，哎，可能就是不甘心吧。我们吃92+184，原发小了很多，可是骨头不管用，变大了很多。对此我一直很不明白。

攀攀：

我能解释的是，原发灶中带有T790M的子克隆远处转移的少。

瓶子：

您这么一说，那我想是不是我们的转移灶主驱动不是790，而是其他的。

攀攀：

骨那个地方穿刺 测序的话 肯定跟原发灶不一样。但是测序确实太贵了。骨那里再穿的话，怕你们经济承受不住。

瓶子：

我这次的腋下淋巴结，其实是等同于骨头的。放疗骨头的时候，腋下淋巴结呼呼的长。原来的报告没有了，原来的就是pcr测序，21和alk融合双突变，很简单的报告。无处安放的肿瘤啊，放疗肋骨，他就跑到旁边。如果是790和c797s顺式突变，算是790m的子克隆吗？

攀攀：

我觉得是一种子克隆，你家有C797D 我也觉得很好奇。

瓶子：

所以说一般来讲，顺式突变都是原发进展快比较多？这么一说还真是。

攀攀：

不是不是。顺势突变进展快是突变有关，形成子克隆是随机的。我只能事后诸葛亮这么解释。那你现在觉得对你家这个病的治疗，有没有什么想法了吗？

瓶子：

一般都说远端cmet比较多，可是184骨头真是不见好呢，是不是我吃184的时间不够啊。目前来看还是化疗最保险吧。

攀攀：

治疗方面还是听黛老师意见，我临床经验太少。我只是分析一下你这个基因突变情况。仅供参考。

鹰：

这个BRCA突变不是致病的，应该没有意义，吉因加的回复。

瓶子：

那接下来，我就化疗吧。

攀攀：

797d没有文献报道也没有在cosmic中收录。这个突变和BRAC的那个突变对蛋白质功能的影响 我有时间在具体查一下。没收录没报道 说明人群突变率低。大概率这两个突变意义都不大。

瓶子：

是，说明也许不是耐药突变。

鹰：

对于基因突变检测报告，有指导意义则用，无指导意义则废，该用什么治疗方案还是要去用，甚至在走投无路时也去尝试盲试。

攀攀：

有没有病理报告啊？

瓶子：

攀攀：

1、病理显示为低分化癌，恶性度高。

2、目前主要驱动依然是EGFR L858R，C797D，加上有些低频耐药突变，还是适合9291。

3、耐药突变主要是以下几个基因：RBM10、SETBP1、SH2B3、NOTCH1等。RBM10主要调控RNA剪接，SETBP1突变灭活（有一个位点是突变影响不大），涉及DNA甲基化问题。SH2B3是JAK3抑制因子，其灭活会使JAK3信号过度激活。但这些基因突变在白血病中常见。NOTCH1突变会富集癌干细胞。但这些突变基本没有靶向药物，比较难对付。

4、BRCA2这个突变位点COSMIC没有记录，但这个我比较怀疑是否是胚系突变来源？另外，这个位点不在关键的结构域内，对BRCA2的功能影响应该有限，因此不一定适合用药。这个患者最主要是多线药物耐药后使肿瘤进化过程中出现严重的表观遗传学紊乱，这个基因表达，尤其是EGFR癌基因之外的很多基因包括转录因子等表达异常（不一定是突变）。因此耐药。还是需要回到9291➕化疗，但这个组化也是根据基因谱来推测，由于TP53 也发生突变，加上RNA剪接异常，铂类会有一定效果，但不知能维持多久就不好说！尽管报告里显示EGFR有靶向药物，但这个突变谱已经远远超越现有的指南范畴了，也没有相应临床试验数据，因此只能摸石头过河！这就是本患者NGS报告里的基本含义（其他一些突变基本意义未明）。仅供参考！谢谢！

对于卵巢癌和BRCA基因突变有关的用药推荐（如NCCN指南一线维持），class 3 mutation 是不推荐的，没有证据。从我个人的经验看，也的确是，尽管二线维持无论是否突变均可用药，但我也发现有几例class 3的病人，用药效果并不如预期的理想。当然，在卵巢癌中，尤其中国人群中，class 3 还是有待更多数据完善的，将来可能有更为精确的归类。对于肺癌中的情况，经验不多。不过可以建议病人验证一下是否存在胚系的 该位点变异。并结合家族史，给予适当的遗传咨询。3类不算很少吧。只是临床研究都不包括3类的病人，所以在用药证据上是不充分的。我们通常的做法可能是，进一步查阅文献资料，或者做做功能性的预测分析，然后和病人再沟通。

你家这个突变量确实很大，虽然说EGFR突变患者免疫治疗获益的可能性很小，不知道你家这个突变能不能获益，只能摸着石头过河了。

结论

白紫联合铂类化疗，或尝试化疗联合免疫。

92+280  我家角蛋白19也上升，但CEA略有下降，搞不懂

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由于TP53 也发生突变，加上RNA剪接异常，铂类会有一定效果。tp53突变，铂类化疗效果好？19角蛋白升高是什么原因？