论坛免疫MDT讨论——泰山家病例分享

在以往临床病例讨论中，我们发现很多癌症患者同时伴有其他基础疾病，如间质性肺炎、肺栓塞、脑梗塞、高血压、心脏病、糖尿病或其他慢性炎症......这为癌症的免疫治疗，增加了一定风险。症患者在接受免疫检查点抑制剂（ICI) 疗法时，可能出现原基础病进展、新发病变、其他症状加重等情况，严重的甚至危及生命。如何区分基础病变与免疫治疗副作用是临床上的一大难题。

今天与癌共舞免疫治疗临床MDT讨论组分享一例免疫联合白紫过程中，患者出现新发脑梗塞，偏瘫，行动能力下降的经典病例。

病例

性别：男

年龄：73

癌种：肺鳞癌

确诊时间：2018年10      

病理类型：鳞癌      

分期：四期  

基因突变类型：未检测     

完整基础病史：高血压2级，周围神经病变(考虑原来也有)，轻微脑梗      

吸烟史：有      

家族病史：父亲肝癌   

职业：农民

治疗经过

患者男，73岁，肺鳞癌晚期中度分化，抽烟，没做免疫表达。盲用免疫艾瑞卡+白紫+顺铂俩个疗程，第三个疗程顺铂换成洛铂。结束第三个疗程一周后出现右侧肢体活动障碍，忽然走不了路。脑加强ct有轻微脑梗，但是大夫说不会引起走路障碍，肌电图显示多发性周围神经炎，行腺苷钴胺1毫升治疗十天逐渐好转。三化结束20天后复查10厘米肿瘤消失百分之95左右，因疫情耽误拖后三个半月住院复查肿瘤进展，派特ct回报右肺高代谢suv最大6.0，未见其他转移。住院期间（没上治疗前）出现右上肢无力进而发展右下肢无力，走路右侧倾斜，又进行营养神经治疗并开始第四个疗程艾瑞卡+白紫治疗，去铂，白紫分开18天。治疗期间到第五个疗程一直注射腺苷钴胺治疗，病人走路一直没恢复到发病前状态，拄拐走几步路就累。所以每次都推后治疗，间隔37天行第五次原方案治疗。副作用嗜睡，没精神，一直持续一个月。治疗效果很好，但是每次治疗后走路就更费劲，但是精神状态还不错！患者第三个疗程到疫情期间胖了近20斤。想知道这个神经损伤和哪个药有关系，后期该怎么治疗？

附件资料：

电子版CT，影响报告，出院小结，检查报告等

讨论

攀攀：

化疗引起的周围神经系统毒性和免疫治疗引起的神经毒性，很难鉴别，出现的时间也基本一致。

第一，先神经内科会诊，评估严重程度，是继续观察对症营养神经治疗，还是需要少量激素治疗。

第二，三化后疗效PR，后来肿瘤又进展多少？看患者全身耐受情况及神经内科会诊意见，如果能耐受继续化疗联合免疫满6周期，后单药免疫维持。继续观察神经系统毒性。如果继续加重，严重影响生活，就要停药，激素治疗。

第三，化疗药物引起的神经毒性再停药后会慢慢缓解，如果是免疫药物引起的神经损伤，很有可能再次累计中枢神经系统或肌肉，后续再治疗过程中要密切监测。有没有头晕头痛，全身肌肉酸痛无力，呼吸困难等，如果有及时停药。

Vv：

ICI神经系统毒性较为罕见，临床上死亡率高达20%+，症状较其他副作用更持久、所以一但出现，一般情况下考虑暂停用药，甚至永久停药。

ICI神经毒性主要有肌无力，格林巴利综合征，周围神经病变，甚至脑膜炎，脊髓炎，主要症状表现为肢体，面部，神经，呼吸等出现的障碍，退行性病变，可同时伴有疼痛。

白紫神经毒性多伴有四肢麻木，便秘，等神经损伤症状。

免疫神经毒性的确诊比较严格，需要排除药物，感染，代谢，内分泌，自身免疫系统疾病，患者病史中提到脑梗，基础病变与治疗副作用的关系也需要考虑进去。

建议做个神经肌电图，神经轴影像检查，红细胞沉降率，c反应蛋白，cpk，肌钙蛋白，排除其他病因。

勇：

注意到这个病人是右上/下肢的神经源性损害，这样局限在一侧的病变，考虑还是颅内受累可能性大。因为免疫相关的病变很少厚此薄彼，往往是双侧的，或者相对局限的，建议颅脑核磁可以完善个，看看脱髓鞘，脑炎之类的。

还有一个，这个病人肌力到底几级，麻木感重嘛？看描述总觉得他似乎不是特别重，能靠拄拐行走。

泰山：

这是当时发病时的头核磁。

申医生：

白蛋白紫杉醇，这个化疗药物的其他的不良反应都比常规的紫杉醇要轻，但是只有神经毒性要远远大于常规的紫杉醇。

但是化疗药物引起的神经毒性一般都是对称出现的，免疫治疗引起的自身免疫性神经毒性也基本都是对称出现的。

患者仅仅一侧肢体出现问题，如果是上下半身同时出现，考虑是脑干出现新发的病灶可能。查阅辅助检查发现患者右侧延髓有新增加的缺血灶，考虑跟这个新发脑血栓关系比较大。

泰山：

后期脑梗没了但是又出现了右上肢无力。

申医生：

脑血栓病灶在发生以后会有一个症状，先加重后减轻的过程，基本在15天以后。侧枝循环建立症状达到最轻如果神经不良的症状一直存在那么可能需要后期的功能锻炼康复治疗如果超过三个月的黄金康复恢复期患者的遗留的神经功能障碍可能变成永久性，很难再恢复。

耿大夫：

延髓偏右侧小片状T2WI高信号，DWI示高信号，弥散受限，考虑为新鲜梗塞。

泰山：

当时神经内科会诊结果。

Vv:

第一，到底是双侧还是单侧，局部还是全身性？

第二，患者症状是否化疗后逐渐缓解，是否出现过缓解？还是越来越重？

泰山:

右侧单侧。

后期继续艾瑞卡+白紫分开打症状看不太明显。因为后期治疗期间一直上的营养神经的药。因为疫情耽误了治疗三个半月，吃了三个月的丁苯酞后没上治疗前又出现了右上肢无力。

这是脑梗引起的后遗症吗？

申医生：

需要康复科功能锻练，同时口服阿司匹林加他汀预防新血栓形成。

泰山：

当时神经内科大夫说脑梗很小，我爸有咳血，不敢用阿司匹林。

申医生：

在脑实质内如果是小的梗塞灶不会引起任何症状，或者说即使引起症状15天以后侧枝循环建立也不会有任何后遗症，但是脑干负责大脑所有的神经信号的传导，脑干如果出现小病灶可能会出现很严重的。单侧的半身的严重的功能障碍。

泰山：

开始三个疗程三联对神经损伤也许太大了，去铂后我感觉我爸还可以耐受。

勇：

这次右侧病变跟以前应该不太一样。首先，从描述来看，这次麻木感不突出。其次，我不是神经科的，但是我看肌电图报告，外周神经源性损害并不重啊。

所以我还是觉得应该还在颅内病变。您父亲有脑卒中的危险因素吗？血压、血脂、血糖等。

泰山：

血压一直稳定，血糖也不高。但是我爸发展肺癌后经常出现一过性头晕，晕的时候看人双影，走路不受控制。之后发作次数越来越多。

耿大夫：

脑梗早期CT可能没有阳性发现。

申医生：

脑梗早期只有磁共振弥散加权可以发现，新发脑梗都有症状先加重后减轻的过程，无论是否用药。TIA可能性大（短暂性脑缺血发作[TIA] 是指伴有局灶症状的短暂的脑血液循环障碍，以反复发作的短暂性失语、瘫痪或感觉障碍为特点，症状和体征在24小时内消失）。一过性症状，最终可以发展成血栓。

泰山：

当时以为脑转了，但是检查一直没查出原因，治疗后就好了很多。

勇：

现在右半身不麻木吧？我看肌力也都在V-左右。

泰山：

不怎么麻，就是看着也没劲，走几步就累的走不了。好像是腿用不上力，腰也用不上力，一直也说有腰疼但是不厉害，有挺多老年性退行性病变。除了走路费劲其他都不错。

黛：

我个人倾向，单侧肢体障碍，与irAE及化疗不良反应相关的概率不大，但理论上也不能完全排除中枢神经系统损伤，但，即使发生了，也往往不是这种表现。所以，从概率上分析，我还是考虑单侧肢体障碍和中枢病变相关，脑血管源性？转移待除外？

如果每次治疗后，肿瘤病灶缩小，但右侧肢体活动障碍加重，那么，我们还是要面对小概率事件了！

并且右侧上肢障碍和下肢障碍，一元论解释是大概率，但也不能排除双元论，就是腰椎的问题，需要进一步明确！

免疫性肌炎肌病，我还是认为存在的可能性不大，因为肌力尚佳，只是运动障碍，但也需要相关指标佐证。

攀攀：

像这种本身肿瘤患者就可能出现的症状，用药后加重，或者掩盖的症状，太难鉴别了。我自己感觉遇到这种情况，除外致命中枢系统损伤，看对生活的影响，来判断是否继续用药。毕竟她家这个停药后复发有些快。

只有单侧有肢体障碍，首先考虑颅脑病变，如果是转移，药不能停吧。如果不是转移，是血管相关性的，免疫不会说加重血管相关性。我觉得颅脑影响和症状有些不符合。

黛：

神内就诊还是有必要的

irAE可能出现的范围很广，常规定期需要检查的项目，都要做如相关肌酶，甲功，垂体轴相关指标

攀攀：

原本老年性脑血管病，在使用免疫治疗后，因为免疫风暴导致脑白质水肿，加重了偏瘫症状。因为我们见过一些脑转移患者使用免疫药物后有些人出现超级大脑洞，很快就消失了。考虑脑水肿相关。看他现在症状，感觉一般情况还是可以的。我个人建议密切监测，继续治疗吧。我觉得免疫治疗也是一个利弊权衡，需要博弈的治疗。

申医生：

免疫引起的或者加重的症状用激素可以迅速缓解，免疫的副反应和自身免疫疾病类似，那是否可以考虑使用非甾体抗炎药物控制免疫炎症？

复方甘草酸甘片有类激素作用，是否可以用来处理免疫的副反应而不引起激素的抑制免疫力的情况？我曾经给一个免疫皮肤炎症患者使用美能，效果比用激素差，但是皮肤反应也获得了缓解，患者停药3个月后由于长尾效应肿瘤继续缩小。

泰山：

一般上药后一周左右会很没有精神，走路也很费劲。后期慢慢好一点了，但我感觉治疗后走路一次不如一次。

勇：

首先，病历里面说的肌无力给大家很多误解。患者肌力实际上是正常的，并且肌电图不能单看结论。看里面的数据，真的不太重，并且运动神经元是基本正常的。我觉得这像是中枢病变导致的偏瘫。延髓病变位置还是特重要，但是我不知道会不会导致肢体偏瘫。

第二，这个病人现在病变跟以前外周麻木性质不一样（这次不麻，以前是左侧，这次是右侧，并且双下肢同时受累，）。所以不太考虑用药后加重之前外周神经麻木。

第三，ICI引起的肌炎也不考虑，患者肌肉不疼，肌力也基本正常。ICI引起的周围神经或血管病变多以麻木为主。

Vv:

神经毒性和肌肉骨骼毒性是两个不同的ici毒性，后者可伴有麻木，疼痛，前者多伴有周围神经病变，可表现为局部或全身症状。脑梗死，在过往的临床研究中，属于较为罕见神经毒性，致死率很高，他是否在用药过程中诱发了基础病变加重？

炎症因子与急性脑梗死有显著相关性，而“炎症”是免疫治疗过程中的主要反应。

泰山:

我感觉我爸去了铂反应小了很多，原来几个疗程三联站起来就哆哆嗦嗦的挺费劲，可能是铂，白紫、免疫药神经毒性累积一起引起吗？

黛：

治疗后的“加重”，会不会是综合反应后的“乏力”为主要因素？

攀攀：

正常患者治疗后也会出现这种不特异表现，没见病人，没有查体，讨论意义有限。先让神经科会诊吧，把详细查体和意见发过来看一下。

泰山：

当时神经内科会诊后给与营养神经和脑梗药（丁苯酚）治疗，后期一直没有再会诊。

这是神经内科会诊结果。

没上第四个治疗前又出现右上肢无力是啥原因？当时派特ct也没有显示脑有问题啊！

Vv:

之前有一个egfr患者双免疫，引发脑梗。患者cr了，但后面出现脑梗，MDT会诊意见是免疫引起的。Ctla-4炎症因子风暴诱发的脑梗较pd1多一些。

我觉得你有必要多学科会诊，神内科，影像，特别是有丰富免疫临床经验肿内科参与。能排除神经毒性更好，但如果相关，谨慎用药。

攀攀：

化疗后出现心脑血管疾病也不少，你家这个确实不好说到底哪个药物引起的。其实还是要回到治疗上，如果患者持续缓解，我倒是觉得可以停治疗观察。

Vv：

副作用≠免疫有效。但免疫有效人群中2/3存在明显副作用。

虽然免疫神经毒性很难确定，但是再出现新发病变时，一定要在参考范围内，不能忽视。致死率高。

泰山：

大夫对比了进展后的强化ct说稍微小了一点点，俩次治疗后只能说稳定，还达不到pr，原来三个疗程后几乎快cr了前三个疗程效果那么好，后面是不也耐药了？

还是说肿瘤靠近大动脉让我们预防大出血我现在只盼着稳定就好。

申医生：

肿瘤分实质和间质，活性的实质萎缩后剩下的间质是很难下去的，先缩小后稳定很多靶向治疗的患者都能出现。

泰山：

那我们六个疗程后是不就用免疫维持？

攀攀：

这是我的建议，我个人觉得打满6周期先停一下治疗，密切随访。看神经症状症状，和病灶情况再决定要不要维持。

申医生：

可以的，化疗不能无休止化下去，只要稳定就是治疗有效，我的理解是可以，化疗先杀肿瘤细胞，释放抗原，再用免疫可以提高疗效，但是化疗后如果有严重骨髓抑制就不能用了。

黛：

我的理解也是化疗先清除一些抑制性免疫细胞及肿瘤杀伤释放新抗原，以使免疫治疗增效，上面病例我也还是倾向完成六周期后再评价，具体了解肿瘤状态及病人肺功能状态，不良反应的耐受及接受程度，再决定下一步治疗。

结论：

小编在此给广大患友们敲个警钟，晚期癌症患者在接受治疗过程中，千万不要忽视基础疾病，看似不起眼的高血压、高血糖、血管病变，若突发失控，可能带来无法挽回的后果，特别是在免疫联合治疗时，药物可能诱发的新病变、基础疾病的恶化，将成为致命导火索。