新一代CAR-T细胞疗法有望应用于实体瘤！

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% {! E; n; d% o4 Z3 u' N9 j5 G( e7 lCAR-T细胞疗法是一种备受争议的抗肿瘤治疗方式，治疗过程危险重重。对原本无药可治的恶性肿瘤，治疗后有人获得痊愈，而有些人迅速死亡。

; s; Z1 e% A' y+ [* y7 [随着成功病例的增多以及持久的效果，认同度也在逐渐增加。最成功的CAR-T疗法CTL019，让90%复发性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者得以完全缓解。

CAR-T免疫治疗技术在非实体瘤领域效果显著，但在实体瘤治疗方面，疗效不稳定，副作用大是这种疗法的致命缺点。实体瘤患者经CAR-T治疗后，可能导致“靶点”（on target, off tumor）毒性，因为某些组织也表达靶抗原而被攻击。除此之外，常规CAR-T细胞疗法还有其他各种难以克服的阻碍。（详见文章：这些治疗方法靠不靠谱？）
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3 S" B7 }/ U( W$ K& T但是经过各种改造的新型CAR-T细胞在实体瘤方面有巨大的突破。

超级CAR-T细胞，预防癌症复发
2018年3月份《自然生物技术》杂志上发布重磅文章，日本山口大学免疫学系的玉田耕治（Koji Tamada）教授成功开发出了实体瘤疗效惊人的全新一代CAR-T。

这种全新一代CAR-T其实就是在常规CAR-T基础上进行改造，使常规CAR-T可以表达IL7和CCL19两种趋化因子。

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此前的研究表明，淋巴组织中的网状成纤维细胞可以分泌趋化因子IL7以及CCL19，其中CCL19可以募集外周T细胞及树突状细胞进入淋巴组织，而IL7在促进T细胞增殖同时可以维持T细胞稳定。
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新一代CAR-T就可以模仿淋巴组织中的网状成纤维细胞，召集其他部位的免疫细胞进入肿瘤组织，共同对抗实体瘤。

在体外实验中，Tamada教授发现，表达IL7和CCR19的新一代CAR-T，增殖能力是普通CAR-T的两倍，募集免疫细胞的能力是普通CAR-T的至少5倍。
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随后，Tamada教授便开始测试新一代CAR-T在体内的抗肿瘤活性。

肥大细胞瘤小鼠分别接受常规CAR-T或新一代CAR-T治疗。结果Tamada教授发现，常规CAR-T只能稍微改善肥大细胞瘤小鼠的生存，而新一代CAR-T可以使所有实验小鼠的肿瘤完全消除，同时在140天的观察期内没有复发。

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7 z4 [9 Y$ e* y, \9 \) ^) V! H肥大细胞瘤小鼠存活率，红色代表接受新一代CAR-T，蓝色代表常规CAR-T
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  T5 v" Y$ @7 i但肥大细胞瘤属于动物癌症，常见于犬类，并不是人类癌症。随后，Tamada教授选择了两种目前人类最难攻克的肺腺癌和胰腺癌作为研究对象，在肺腺癌小鼠以及胰腺癌小鼠模型中进行了实验。
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' Q  m/ z$ a9 ?% P* k结果发现，虽然常规CAR-T对于肺腺癌基本无效，对于胰腺癌完全无效；但新一代CAR-T在肺腺癌小鼠体内同样实现了肿瘤组织的完全消除，并对胰腺癌小鼠体内的肿瘤实现了长期抑制，显著延长了小鼠的生存期。

; }$ g3 S/ I$ n- k接受新一代CAR-T治疗的小鼠，其机体内产生了大量的癌症记忆T细胞，可以有效预防癌症复发。表现为，即使在使用新一代CAR-T100天后，再次接种癌细胞，也无法在小鼠体内形成肿瘤。
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除了这种可以预防癌症复发的新型CAR-T细胞，其他新型CAR-T细胞在实体瘤治疗方面也不断传来捷报。

$ u3 f% Y& _3 d6 t* R& H0 G: v可切换的CAR-T细胞
+ {5 U) I% @/ x5 ?# O2018年8月18日，来自悉尼新南威尔士大学(UNSW)和加利福尼亚生物医学研究所(CALIBR)的研究团队开发了一种“可切换的CAR-T细胞”。
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7 S9 q7 u4 y- a常规CAR-T细胞与可切换的CAR-T细胞
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0 q, e6 P. O1 s: X) p“可切换的CAR-T细胞”将癌症靶标识别和随后的癌细胞杀伤分成了两个独立的过程。
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CAR-T细胞受到一种特殊抗体的剂量控制，如果需要，可切换的CAR-T细胞能够立即停止治疗，从而最大限度的保证其安全性。
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面对可能发生的抗性，可切换的CAR-T细胞还将确保研究人员可以快速使其治疗靶点适应另一种癌症表面标记。

在这项研究中，该团队分别使用了靶向HER2抗原的常规CAR-T和可切换的CAR-T细胞，其中HER2抗原在肿瘤细胞上表达上调，但在正常人组织上也以低水平存在。研究人员利用源自IV期胰腺导管腺癌(PDAC)患者的异种移植模型，模拟胰腺癌的最具侵袭性的特征，包括严重的肝和肺转移。
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" F5 N# b( e' _7 Q6 `* u治疗效果非常显著，所有小鼠的癌细胞完全消失，包括已经扩散到肝脏和肺部的癌细胞。

! o" j0 O- \8 c! f这表明，可切换的CAR-T系统对于晚期胰腺癌患者的侵袭性和播散性肿瘤可能有效，同时提供控制开关的潜在安全性。
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" ?. g4 h* ?. e4 m/ Y这项具有里程碑意义的研究发表在胃肠肝病学行业的顶级学术期刊Gut上。

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( @% g, r# F, c' P6 {! v" Q; s临床
2018年9月，在美国波士顿举行的CAR-TCR 峰会上，科济生物公布了其在研CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据。
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接受治疗的12名患者中，8名患者经历了不同程度肿瘤消退。特别是在一个经过改良的治疗亚组中，按照 RECIST 1.1 标准，6名患者中有5名达到客观缓解(其中1名待确认客观缓解)，另外1名达到完全缓解。
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. l2 p" B7 F3 B( [0 m! `优瑞科生物技术公司在会议上发布了针对甲胎蛋白阳性晚期肝细胞肝癌(一种最普遍的肝癌)患者的ET140202 ARTEMISTM T细胞免疫疗法的临床研究的初步安全性和疗效数据。

初步研究结果表明ET140202 T细胞免疫疗法没有观察到任何细胞因子释放综合症(CRS)以及药物相关的神经毒性，显示了良好的安全性。已经接受治疗的六位受试者中，有三位达到肿瘤消退。其中一名通过静脉输注用药的晚期患者治疗后观察到肿瘤完全消退。
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虽然这些实验仍处于动物试验或小样本试验，但这证明，CAR-T细胞确实有潜力应用于实体瘤的治疗，并且有较好的疗效和持续收益，我们期待着更新更多的临床实验数据。
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谢谢分享 学习了

在地狱先生的视频课里听到细胞疗法。对于这个满治疗的病，有一线生机对于患者和家属就是万分欣慰的事。谢谢医学工作者们！

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