 作者：许柯 患者在确诊为非小细胞肺癌后基因检测几乎成为了不可或缺的检测手段，如果查出有驱动基因，选择靶向治疗是毋庸置疑的；而对于驱动基因阴性的患者该如何选择一线治疗呢？ 随着免疫治疗的高速发展，其疗效和安全性不断得到印证，越来越多的患者开始尝试将免疫治疗作为自己一线治疗的首选。然而，飞速增加的免疫治疗药物和不断扩充的免疫治疗方式（免疫单药治疗、免疫联合治疗、双免疫联合治疗等）却也成为患者及医生在临床决断时所面临的阻碍。那么，对于驱动基因阴性的NSCLC患者该如何选择更加适合自己的一线免疫治疗方案呢？选择时又需要思考哪些问题呢？ 一篇来自顶级肿瘤学期刊《Nature Reviews Clinical Oncology》上的综述文章回顾了多项关键临床研究，从PD-1/PD-L1单抗单药治疗、PD-1/PD-L1单抗联合化疗治疗、双免疫治疗、双免疫联合化疗、双免疫联合化疗与抗血管生成治疗五个角度对驱动基因阴性的晚期NSCLC当前不同一线免疫治疗方案展开全面分析，或许能解答我们上述的问题。  01 免疫单药 先前的KEYNOTE-042、IMpower-110等研究都证实了帕博利珠单抗与阿替利珠单抗单药在非小细胞肺癌中的治疗效果是要优于化疗的，但二者都有一个前提限制，即PD-L1高表达；而在纳武利尤单抗相关CheckMate-026研究中则没有该限制。 综合多项免疫单药用于NSCLC患者的治疗研究，可以看出PD-1/ PD-L1单抗对比化疗能改善NSCLC患者的总生存，但大多数免疫单药需要具备PD-L1高表达（PD-L1表达≥50%）的条件。因此，如同使用靶向治疗前需进行基因检测一样，患者在接受免疫单药治疗前也应该进行检测确定PD-L1的表达，从而更好地选择适合自己的药物。  02 免疫联合化疗 由于化疗具有诱导肿瘤细胞免疫原性死亡等效应，与PD-1/PD-L1抗体联合具有更强的抗肿瘤免疫协同效应，因此二者的联合可以说是互相成就，不仅发挥了彼此的长处还掩盖了相互的不足。 一线帕博利珠单抗联合含铂双药化疗的KEYNOTE-189试验证实该方案可以显著延长EGFR、ALK野生型非鳞状NSCLC患者的中位总生存，甚至在所有研究人群（包括PD-L1表达＜1%的患者）中都表现出了总生存数据上的优势；无独有偶，IMpower130研究也证实了阿替利珠单抗联合化疗（卡铂与白蛋白紫杉醇）也具有相同的优势。 而对于鳞癌患者而言，KEYNOTE-407研究表明帕博利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇相比单纯化疗能够改善鳞状NSCLC患者的中位总生存，且无需考虑PD-L1表达状态。 综上可见在免疫联合化疗的方案中就无需再考虑PD-L1表达了，且无论是鳞癌患者还是非鳞癌患者都能从中受益。当然，此方案更适用于驱动基因阴性的NSCLC患者。  03 双免疫联合 目前，在双免疫联合方面比较成功的是PD-1/PD-L1单抗与CTLA-4单抗的联合（O+Y）。根据CheckMate-227试验的结果，与化疗相比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫方案在晚期NSCLC患者一线治疗中3年OS率更高，无论PD-L1表达水平。因此，该方案已获得FDA批准用于NSCLC患者的一线治疗，且列入NCCN指南的1级推荐。 04 双免疫联合化疗 如果在双免疫的基础上再加上化疗，结果又会怎样呢？ 基于CheckMate-227，CheckMate-9LA在纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合的基础上追加了两个周期的化疗（以卡铂为基础的双药化疗）评估一线治疗晚期NSCLC的效果。 结果显示，与化疗相比该方案依旧可以改善患者的中位总生存，且也无需考虑PD-L1的表达。因此，该方案也已由FDA审批通过可用于驱动基因阴性NSCLC患者的一线治疗。 此外，另一项关于度伐利尤单抗联合曲美木单抗（tremelimumab）和化疗的研究显示，此方案对比化疗已在PFS数据上带来收益，更多数据还有待后续的公布。  05 免疫联合化疗及抗血管 IMpower-150研究首次证实了免疫联合化疗及抗血管生成药物的有效性，结果显示贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）的四药联合方案与贝伐+化疗的（BCP）方案相比更具优势，可显著改善驱动基因阴性NSCLC患者的中位OS。 FDA也根据IMpower-150的研究结果，将此方案批准用于驱动基因阴性非鳞NSCLC患者的一线治疗，且也已被NCCN指南列为一线标准治疗方案。 总结 目前，对于驱动基因阴性的NSCLC患者的一线治疗共有5种免疫相关的治疗方案可以选择，分别是免疫单药、免疫联合化疗、双免疫联合、双免疫联合化疗及免疫联合化疗和抗血管生成药。这5种方案均已被相关研究证实疗效优于单纯化疗，且均已获得FDA批准和NCCN指南推荐。  一线免疫治疗方案OS汇总  一线免疫治疗方案的毒副作用汇总 可以看到，各种一线免疫治疗方案的OS差距都不是很大，单药的效果并不输于联合治疗。但在毒副作用方面就出现了联合越多毒性越大的现象，因此，综合看来免疫单药在一线治疗中的优先级是更高的。 但并非所有患者都可以在一线治疗中选择免疫单药，还有一条关键的限制是PD-L1表达水平，对于PD-L1高表达（PD-L1表达≥50%）的患者可以选择任意方案，但对于1%＜PD-L1＜50%就只有免疫联合方案及纳武利尤单抗单药可选了。 而对于PD-L1表达极低或不表达（PD-L1表达＜1%）的患者也并非不能使用免疫治疗，根据KEYNOTE-189、KEYNOTE-407和CheckMate-9LA研究，这类患者可以选择帕博利珠单抗联合化疗或是双免疫（O+Y）联合含铂的双药化疗的治疗方式。 综合上述研究，免疫治疗在驱动基因阴性NSCLC患者的一线治疗中所占地位越来越重，发展前景也越来越广，相信未来，一线免疫治疗会成为更多患者的新选择。而患者需要根据自身情况选择最合适自己的治疗方式，从而让治疗发挥出最大的价值。 |
