关键词：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、PD-1/PD-L1、TMB、基因突变、TLI、STK11  近年来，以PD-1/PD-L1为主的免疫检查点抑制剂，在肺癌领域取得了巨大的成就，显著改善了中晚期肺癌患者的客观应答率、无进展生存期和总生存期。然而，许多肺癌患者即使联合了化疗，依然对ICI没有反应。此外，ICI通常治疗费用昂贵，同时伴随着许多未知的不良反应风险，因此，识别ICI的获益人群至关重要。越来越多的临床研究证实，某些生物标志物可以预测免疫检查点抑制剂的临床反应，今天，我们来一起盘点一下目前已知和前沿的免疫治疗疗效预测因子。  PD-L1表达 对于PD-L1表达，大家应该并不陌生，它是通过肿瘤组织的免疫组化分析来评估的，不同的免疫检查点抑制剂，使用的检测抗体、临界值是不同的。更令人惊喜的是，不同癌种或采用不同的联合疗法，可以忽略PD-L1表达的状态。 K药的临床研究中发现，大约有三分之一的晚期非小细胞肺癌患者PD-L1 TPS小于1%（阴性），28%至31%的患者PD-L1 TPS:1%-49%(低表达)，10%-32%的患者PD-L1 TPS大于等于50%（高表达）。我们熟悉的K药临床试验KEYNOTE-024是基于KEYNOTE-001和KEYNOTE-010，纳入了PD-L1高表达（TPS>50%），临床结果显示高表达的患者接受K药单独治疗的患者PFS、OS较化疗组显著改善。 然而，在早期的临床研究中，也揭示了PD-L1低表达或阴性患者对ICI的反应，因此，高PD-L1表达临界值可能会排除一些可能从一线ICI单药治疗中获益的患者。 于是，在接下来的KEYNOTE-189和KEYNOTE-407临床评估了K药联合化疗在非小细胞肺癌中的疗效，两项研究都表明无论PD-L1表达状态，接受K药联合化疗的患者中观察到了PFS、OS改善。另一项三期的IMpower150中联合了化疗和贝伐单抗，同样在PD-L1阴性患者中观察到了益处。 在CheckMate227中，研究结果显示PD-1+CTLA-4的OS改善无关PD-L1表达。有趣的是，在PACIFIC试验评估I药用于III期非小细胞肺癌的巩固治疗时，PD-L1 TPS低于1%的患者分析显示，I药的加入不仅没有OS改善，甚至有差于安慰剂的趋势（也有可能与基线特征有关）。 由此可见，PD-L1可能是肺癌ICI反应有用但不完美的预测因子，几项试验也表明，即使在PD-L1低表达或阴性患者中，单独或联合使用也有益处。PD-L1表达的预测价值，在联合治疗中，存在不确定性。同时，PD-L1表达由于肿瘤的异质性存在不稳定性，不同抗体和评分也导致结果常常不一致，例如SP142抗体检测，其灵敏度较低。  TMB、bTMB TMB，可以看作潜在新抗原数量的估计值，但它并不是T细胞靶点的直接计数，因此，它只能间接的反应肿瘤患者的ICI响应情况。 肺癌患者中长期吸烟的患者，由于长期暴露于烟草致癌物质导致高水平的体细胞突变，其TMB相对较高。由于肺癌特异性肽MHC I类复合物水平较高，也使得肺癌相对于其它癌种具有更高的免疫原性和ICI响应。 在以往的K药和O药的大量临床研究中，已经证实TMB是ICI有用的生物预测标志物，肿瘤的TMB与基于血液的TMB（bTMB）之间存在相关性, 但其与PD-L1表达没有关联，同样，TMB是单药ICI治疗较好的预测标志物，当采用联合治疗时（如联合化疗、CTLA-4），可能无法预测反应。 DNA复制或修复基因的突变 DNA复制或修复基因的突变最常发生在胃肠道恶性肿瘤中，其体细胞和种系突变在非小细胞肺癌和小细胞肺癌中也被发现，并且与ICI反应的增加有关。 KEYNOTE-001试验指出，一些高TMB的患者肿瘤存在DNA复制或修复基因POLD1、POLE、MSH2、DNA-PK和RAD17突变，更有趣的是，其中一个患者从不吸烟，却有着队列中最高的TMB，因此，吸烟虽然与高TMB相关，但它并不是高TMB的唯一相关因素，肺癌DNA修复或复制基因突变与TMB、ICI反应的关系还需要进一步研究。  驱动基因突变 以往的临床研究表明，最常见的驱动基因突变与较差的ICI临床反应相关，有时候甚至比化疗效果更差，典型的基因突变有“EGFR”、“ALK”，一方面是ICI可能对肿瘤遗传改变的患者不太有效，另一方面，这两个突变的患者多属于TMB低、无吸烟史的人群，他们的肿瘤原性较低。 但这种情况可能通过联合疗法发生改变，例如著名的Impower150，它评估了T药联合化疗和贝伐单抗在EGFR突变患者中的临床益处，其中贝伐单抗，克服了EGFR突变特定的耐药机制。 另一个被广泛关注的是STK11突变，一直以来也颇受争议，它似乎对ICI更具有抗性，该突变类型与低水平的CD3、CD8浸润相关，与STK11野生型相比，其免疫治疗的临床结果似乎与PD-L1、TPS、TMB无关，显示出较差的ORR和PFS。最近的一项研究表明，STK11不仅仅是免疫治疗单一的预测生物标记物，它可能有更多的预后作用，其与较差的抗肿瘤治疗效果和预后相关。 TLI TME中免疫细胞群的类型和密度也可以作为肺癌患者对ICI反应的预后标志物和预测因子，它可能是目前发现的ICI最强预测因子。 LACE-Bio-II 研究结果显示，无论组织学类型或患者是否联合辅助化疗，肿瘤淋巴细胞浸润（TLI）的强度，都与肿瘤患者的OS和PFS高度相关，同时，大型荟萃分析中显示，TLI是转移性非小细胞肺癌中ICI反应预测因子，与其它免疫细胞群相比，CD8+T细胞肿瘤密度是对ICI反应的最强预测因子。 Teff细胞的活化 在一项atezolizumab对比多西他赛的三期试验中，研究者意外的发现，Teff细胞的活化也可以预测ICI的反应，更有趣的是，该试验评估了效应T细胞用于atezolizumab比PD-L1似乎更有效。  外周血中活化的CD4+和CD8+T细胞 最新研究，外周血中活化的CD4+和CD8+T细胞与新辅助atezolizumab治疗后的病理反应相关，另一项NSCLC的Ⅱ期研究观察到ipilimumab新辅助治疗对CD4+ T细胞和CD8+ T细胞均有明显的CD28依赖性激活作用 ctDNA 循环肿瘤DNA（ctDNA）可能来自坏死或凋亡的肿瘤细胞、循环肿瘤细胞、肿瘤细胞分泌的外排体等，对ctDNA动态监测可以准确判定免疫治疗的疗效，并帮助鉴别假性进展。 CheckMate-159研究显示ctDNA清除可能是新辅助免疫治疗效果预测和监测复发的潜在预测因子 ,但临床ctDNA标准化的限制因素较多，如收集管类型、抗凝剂、采血过程、样本储存条件、离心速度等。 微生物组 患者的微生物组可能成为ICI反应的一个有价值的预测因子，在CheckMate078和870临床中，患者粪便的样本分析表明，微生物组的多样性与患者的PFS改善呈正相关，肠道微生物中特定的细菌存在，可促局部和全身肿瘤免疫监测，提高ICI的治疗效果。 思考
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