 文. 小山丘的旅行 前言 传统化疗药，通过杀伤生长活跃的细胞发挥作用，而不能准确识别肿瘤细胞。因此在杀灭肿瘤细胞时，也对正常细胞产生了破坏，导致较大的不良反应。所谓的杀敌一千自损八百。 但随着现代医学的发展，传统广泛性治疗开始转变为精准个体化的治疗思路。不仅体现在治疗手段上，也对抗肿瘤药物提出更高的要求。 分子靶向药就是这样一种优秀的抗肿瘤药物。仅以肿瘤特异性分子和基因为靶点，从而对肿瘤细胞或其诱导的微环境进行干预，诱导其死亡或失去功能。 但分子靶向药不能覆盖所有患者，而且也面临耐药问题。作为新宠的免疫节点抑制剂又一时半会撑不起大梁。美好的理想，还得回到骨感的现实，还得继续重视化疗药物的地位。 讨厌无差别攻击的化疗毒性，又不得不接受，甚至在各大临床应用上还有不错的支持数据，这绝对是癌症医学上的最大尴尬了。 除了新药研发，还有没有什么办法可以实现低毒高效呢？ 最直接的，就是通过物理手段。如胸腔灌注、鞘注培美、动脉栓塞化疗（包括微球载药技术）等“超选择”手段进行局部化疗，不仅提高局部抗肿瘤作用，而且减少全身毒性影响。但局部总归是局部，要达到全身治疗的效果，物理手段显得有些后继无力。 通过药物手段呢。1913年，德国科学家Paul Ehrlich提出ADC概念，目前也有一些获批上市，并在多线后的治疗上获益。 抗体偶联药物ADC（Antibody-Drug Conjugates） 定义：单克隆抗体+化疗药偶联而成的药物。 机制：通过单抗靶向结合癌细胞并胞吞内化，分解释放强效的细胞毒素进行肿瘤细胞杀灭。（熟人带入→内部瓦解） 比喻：ADC，就像核导弹。组成：抗体（导弹体）+化疗药（核弹头）。 核导弹发射后，由导弹体进行导航，追踪锁定到达指定目标时，核弹头定点爆破毁灭。相当于具有靶向功能的化疗药。  优点：
1、靶向HER-2的偶联抗体药 HER2是一个常见的致癌基因。很多癌种方面都有过度表达，比如胃癌，乳腺癌等。15%-25%的新发乳腺癌患者具有HER2基因扩增或蛋白质过度表达。HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性癌，与HER2正常乳腺癌相比预后更差。同样，也有相当多的尿路上皮癌呈HER2阳性。 HER2是一个常见的致癌基因。很多癌种方面都有过度表达，比如胃癌，乳腺癌等。15%-25%的新发乳腺癌患者具有HER2基因扩增或蛋白质过度表达。HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性癌，与HER2正常乳腺癌相比预后更差。同样，也有相当多的尿路上皮癌呈HER2阳性。 赫塞莱T-DM1（恩美曲妥珠单抗Kadcyla） 偶联：靶向HER2的单抗+DM1细胞性毒剂  数据：KATHERINE，Ⅲ期临床，1486例接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类化疗等术前新辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者。术后12周内随机组T-DM1 vs 曲妥珠单抗。3年无侵袭进展iDFS=88.3% vs 77.0%，复发和死亡风险降低50% 获批：2013年2月FDA批准用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和一线紫杉烷类化疗无效的HER2阳性晚期乳腺癌患者。 2019年5月FDA批准T-DM1用于新辅助治疗后仍有残余侵袭性病灶的HER2阳性乳腺癌的辅助治疗。 2020年1月，T-DM1赫塞莱 国内上市，用于新辅助治疗后仍有残余病灶的her2阳性早期乳腺癌患者。 使用：2-8ºC冷藏，静脉，最大使用剂量3.6mg/kg，可以按照0.6mg/kg减量，最低2.4mg/kg。3周/次，拒绝葡萄糖5%溶液稀释  DS-8201（trastuzumab deruxtecan，Enhertu） 偶联：靶向HER2的单抗+Dxd（DNA拓扑异构酶I抑制剂） 数据：SABCS2020，关键性Ⅱ期临床DESTINY-Breast01试验：经T-DM1治疗后病理学确认的HER2阳性转移性乳腺癌患者184例（100%接受过曲妥珠单抗治疗，100%接受过T-DM1治疗，65.8%接受过帕妥珠单抗治疗，99.5%接受过全身系统治疗，平均接受针对晚期疾病治疗线数为六线）。ORR=61.4%，DCR=97.3%，DoR=20.8个月，中位PFS=19.4个月，12个月总OS率=85%，18个月总OS率=74%，OS数据成熟度35%，初步中位OS=24.6个月。  DESTINY-Lung01研究，42名HER2突变NSCLC患者（平均接受过2线治疗，54.8%曾接受过PD-(L)1疗法），6.4mg/kg q3w。ORR=61.9%，DCR=90.5%，mPFS=14.0个月。 获批：2019年12月，FDA加速批准DS-8201，用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌 使用：静脉，三周/次，推荐5.4mg/kg  纬迪西妥单抗（爱地希、荣昌生物RC48） 偶联：靶向HER2的单抗+微管阻断剂MMAE 数据：ASCO2019，RC48-C005研究：43例二线及多线尿路上皮癌受试者，86存在内脏转移。确证客观缓解率cORR=51.2%，疾病控制率DCR=90.7%。 ASCO2020，局部晚期或转移性胃癌Ⅱ期临床，127例2线或2线以上，HER2过表达（ICH3+、IHC2+/FISH+或IHC2+/FISH-）的晚期胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者，客观ORR率=23.6%，中位PFS=4.1个月，中位OS=7.5个月 使用：静脉，推荐2mg/kg，2周/次 2、靶向HER3的偶联抗体药 EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER3过度表达的频率高达75%。而在EGFR靶向药耐药后，多数非小细胞肿瘤表面HER3蛋白表达增多。与癌症转移和NSCLC患者生存期相关。 U3-1402（Patritumab Deruxtecan） 偶联：靶向HER3的单抗+Dxd（DNA拓扑异构酶I抑制剂） 数据：ASCO2019报道了该药的临床前研究：对各种EGFR耐药突变都有一定的抑制作用（包括HER3低表达部分）  WCLC2020：I期临床NCT03260491，30名EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者（含1、2、3代耐药）。截至2020年4月30日，疾病控制率接近100%。对14例可评估的脑转移患者，客观缓解率＞25%，疾病控制率达到85.7%。 使用：静脉，推荐剂量为5.6mg/kg，3周/次。 3、靶向Trop-2的偶联抗体药 Trop2是在多种癌症类型中表达的肿瘤相关抗原，特别是非小细胞肺癌和乳腺癌。其中，专家Rebecca S. Heist认为在64%的非小细胞腺癌和75%非小细胞鳞状细胞癌中发现高表达；而90%以上的三阴性乳腺癌TNBC，都有Trop-2异常表达，且与不良预后有关。 DS-1062（Datopotamab Deruxtecan) 偶联：靶向Trop-2的单抗+Dxd（DNA拓扑异构酶I抑制剂） 数据：WCLC2020：I期TROPION-PanTumor01研究(NCT03401385)，133名难治/复发的晚期/转移性非小细胞肺癌患者（108名曾接受免疫治疗，119名曾接受含铂化疗，126名为IV期；88%非鳞肺癌，11%鳞状肺癌）。4.0mg/kg(n=29)、6.0mg/kg(n=24)和8.0mg/kg (n=80)。可评估患者，4.0mg/kg组的DCR=79%，6.0mg/kg组的DCR=75%，8.0mg/kg组的DCR=79%。但有48%出现≥3级TEAE，11%因TEAEs而停止治疗。 使用：静脉，3周1次，推荐8.0mg/kg Trodelvy（sacituzumab govitecan或IMMU-132） 偶联：靶向Trop-2的单抗+细胞毒素SN38 数据：ESMO2019，II期TROPHY-U-01临床：含铂化疗和检查点抑制剂后进展的转移性尿路上皮癌患者VS仅接受检查点抑制剂治疗后进展的患者。21天/周期，d1、d8用药，按10mg/kg剂量。总缓解率ORR=29％。肝转移患者中的ORR=25.0％。中位起效时间=1.5个月。<75岁，预先接受至少3种方案的患者以及Bellmunt危险因素评分0-1分的患者，响应较好 NCT01631552，1/2期研究，108例TNBC患者，大多数有内脏转移（80％）。28天/周期，d1、d8用药，按10mg/kg剂量。总缓解率ORR=34.3％，中位缓解持续时间DOR=9.1个月。临床获益率45.1%。中位PFS=5.5个月，中位OS=13.0个月。2020ESMO：对已经接受至少2种化疗方案后的难治/复发性TNBC患者，SG药物 vs 其他方案，OS生存期延长一倍。（因疗效显著，III期ASCENT临床提前中止）  获批：2020年04月，FDA加速批准Trodelvy用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌(TNBC)成人患者。 使用：静脉，28天/周期，d1、d8用药，推荐10mg/kg  BAT8003、SKB264、DAC-002等 4、靶向TF受体的偶联抗体药 很多肿瘤细胞的表面大量表达tissue factor受体，其异常表达与患者预后差及转移增加有关。 Tisotumab Vedotin（TV） 偶联：靶向TF受体的单抗+微管阻断剂MMAE 数据：Lancet子刊-The Lancet Oncology，Ⅰ/Ⅱ期全球临床InnovaTV 201（NCT02001623）：147例多种不同类型，标准治疗无效后的局部晚期/转移型实体瘤患者，静脉注射0.3-2.2 mg/kg。27%膀胱癌患者、26.5%宫颈癌患者、14%卵巢癌患者、13%非小细胞肺癌患者、7%子宫内膜癌患者产生效果。疗效平均持续5.7月 ESMO2020，II期innovaTV204单臂研究：101例一线化疗后进展的复发或转移性宫颈癌女性患者。TV单药3周/次疗法，总缓解率ORR=24%，CR=7%、PR=17%，中位缓解持续时间DOR=8.3个月，亚组分析各组间的缓解率总体一致。中位PFS=4.2个月，中位OS=12.1个月，6个月OS率=79%。 使用：静脉，3周/次，推荐2.0mg/kg 5、靶向Nectin-4受体的偶联抗体药 Nectin-4是一种粘附蛋白，在尿路上皮癌UC、乳腺癌、胃癌、肺腺癌等多种实体瘤上高表达（晚期尿路上皮癌的治疗手段非常有限，仅铂类化疗和PD-(L)1免疫疗法）。 Padcev（恩诺单抗EV Enfortumab Vedotin） 偶联：靶向Nectin-4的人IgG1单抗+微管阻断剂MMAE 数据：ESMO2020报道，单臂Ⅱ期EV-201(NCT03219333)临床，局部晚期或转移性尿路上皮患者（先前已接受铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗）总125名，中位已接受3线治疗。整体ORR=44%（其中肝转移患者ORR=41%），控制率78%，中位DOR=7.6月。在22.3个月的中位随访中，中位总OS=12.4个月。 获批：2019年12月，Padcev获得美国FDA加速批准，适应症为PD-(L)1抗体或铂类化疗后复发的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者。 使用：静脉，4周一疗程，d1、d8、d15用法，1.25mg/kg。  6、其他偶联抗体药物 本妥昔单抗Adcetris，CD30偶联抗体，国内已获批； 奥英妥珠单抗Besponsa，CD22偶联抗体。已获FDA批准； 吉妥单抗Mylotarg，CD33偶联抗体，最早获FDA批准； 泊洛妥珠单抗Polivy，CD79偶联抗体，已获FDA批准；  还有很多在研或临床的ADC药物。而且药物获批及研发节奏加快（如，近两年获批上市5种）。非常值得关注！ 展望 理想的ADC药物是：血液中稳定但半衰期短，代谢快，不会蓄积毒性。靶点特异性高，药物穿透杀伤强，抗体耦联值DAR高（抗体和药物的连接比例，如DS-8201的比例1：7.7）且分布均衡。 最早一代的ADC药物如2000年获批的Mylotarg，在血液不稳定，导致致死性毒性发生。曾被撤市。 市面非常成功的T-DM1是第二代ADC药物。各方面很优秀，但存在抗体耦联不均且DAR过低，限制了疗效的发挥。 目前已发展到第三代。期待并看好！ |
