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NLCC2020丨MET通路前路何在?

2020-6-20 20:45| 发布者: 小曲| 查看: 321| 评论: 5|原作者: 小曲

摘要: 2020全国肺癌大会(NLCC)于6.20-6.21日隆重开幕!本次大会采用线上连线的直播方式进行,众多专家、学者参与到此次大会当中。大会议程内容丰富,总结汇报了今年肺癌各领域的研究进展。 其中有关MET靶点的研究备受大 ...
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2020全国肺癌大会(NLCC)于6.20-6.21日隆重开幕!本次大会采用线上连线的直播方式进行,众多专家、学者参与到此次大会当中。大会议程内容丰富,总结汇报了今年肺癌各领域的研究进展。

其中有关MET靶点的研究备受大家瞩目。MET靶点蛰伏多年,今年有多项数据和药物问世,正式打开了MET靶点的肺癌甚至是全癌种领域的临床应用。

今天就来和大家分享一下华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授带来的“MET通路在肺癌治疗的最新进展”的研究报告。

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随着NGS基因检测技术的发展和新药的不断研发,目前肺癌的靶向治疗已经取得了长足的进展,形成了庞大的靶向治疗体系,而其中MET药物系列发展迅速,成为重要的治疗靶点。
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在肺癌里MET靶点的异常也具有多样性。MET 14外显子的跳跃性突变可以在3%-4%的肺癌患者中出现,且是肺肉瘤样癌的主要致病基因,占比20%-31.8%;除了突变,MET蛋白的过表达几乎在所有肺癌患者中均可发现,占比高达25%-75%;MET基因的扩增在初治患者中高达2%-4%,同时是一代二代EGFR-TKI耐药后的继发原因,占比5%-21%,这一比例在三代TKI耐药后更高,占比15%-30%。

褚倩教授从MET基因结构及信号通路、MET信号通路异常及MET阳性非小细胞肺癌治疗进展三方面,为我们全面详解了MET靶点的相关研究。
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MET基因结构及信号通路

MET 基因,全名间质上皮转化因子,其编码合成的蛋白 c-MET 是可以与肝细胞生长因子(HGF)结合的一种受体酪氨酸激酶。HGF 是目前发现的 c-MET 的唯一配体,主要表达于间质细胞,也可表达于肿瘤细胞,通过自分泌机制发挥作用。HGF 与 c-MET 的 Sema 域结合使 c-MET 发生二聚化激活,进而磷酸化多种下游蛋白的酪氨酸残基,激活众多下游信号通路,如 PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT 和 Wnt/β-catenin 等,从而产生促细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭血管及血管生成等效应,在组织正常发育和肿瘤进展中发挥关键作用。c-MET 通路正常表达时促进组织的分化与修复,当调节异常时则促进肿瘤细胞的增殖与转移。
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MET信号通路异常

MET通路的异常形式多样化,分为基因和蛋白两个层面。基因层面上,包含三种,MET14外显子的跳跃性突变、多倍体、MET拷贝数扩增;蛋白层面上,表现为MET蛋白的过表达。
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从致病因素上,MET既可原发驱动致癌,也可作为EGFR-TKI耐药后的继发共驱动因素。前者是因为MET的扩增或MET14跳跃突变或者两者同时驱动成为致癌因素;后者主要是由于MET基因扩增。
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而对于MET蛋白的高表达,研究表明,无论是H-评分法、还是根据Metmab标准判断的临床评分法,在既往的研究中均未能有效地、特异地筛选出能够从MET抑制剂中获益的靶向治疗患者。在目前的临床实践中,IHC法检测c-MET蛋白过表达、可以作为MET异常型肺癌的初步筛选,如果表达阳性或者可疑阳性,临床医生可以增加IHC法检测c-MET蛋白磷酸化水平、或者FISH法检测MET是否扩增等。
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从检测方式上来说,对于MET基因扩增的检测,可以采用荧光定量PCR和FISH这两种方法。FISH检测判断标准包含Cappuzzo评价系统和PathVysion评价系统。PathVysion方法主要是考虑了FISH法中检测的MET位点的数目和作为对照的CEP7位点数目、来判定MET基因拷贝数(即MET gene copies number, MET GCN)。其评估标准可依据两个方面:第一,MET/CEP7的比值;第二,每一个细胞的基因拷贝数量及其阳性细胞所占总细胞比例。
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回顾既往临床研究中MET扩增的检测方法,主要采用FISH、二代NGS检测,部分采用比较基因组杂交技术(comparative genome hybridization,CGH)。
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对于MET14突变的检测方法,NGS以其一次可全面检测各类突变形式的特质而被普遍应用。
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综述来讲,对于MET通路的各类异常,有不同的检测方法。对于MET过表达,我们免疫组化简易方便,但不能成为用药依据,提示存在扩增可能,可采用FISH进一步确定。二代NGS检测可以作为MET扩增的另一选择。但是TATTON研究显示,研究者采用了不同的方法来检测MET基因扩增。通过对47例患者进行了MET检测的一致性评估的研究,同时使用NGS、IHC和FISH方法进行MET变异检测同时为阳性的概率为21%,二代基因测序法的阳性率为26%,而FISH检测法的阳性率可高达47%。由此可见,二代基因测序法对MET扩增的检测敏感性相对较差。二代NGS和逆转录PCR是MET14突变的主要选用方法。各类检测方法有自身的优劣势,临床上可灵活选用。
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MET阳性非小细胞肺癌治疗进展

目前全球已经有多款MET抑制剂上市或在研发进程中。按照作用机制划分,MET抑制剂可以被分为三大类:

(1)ATP竞争性的小分子cMET抑制剂,包含I型和II型。I型抑制剂主要结合激酶口袋的入口处ATP结合区的U型构象出,包绕Met1211蛋白,形成铰链式阻塞,分为Ia型和Ib型,Ia型一半是泛靶点抑制剂,对MET抑制效能较弱,代表药物如克唑替尼;还有Ib型抑制剂,只抑制MET激酶,对MET抑制效能强,代表药物如沃利替尼、卡马替尼和替泊替尼。II型抑制剂可以结合从ATP结合位点到C端螺旋区的Ile1145 蛋白,对于多种激酶都有活性,代表药物是卡博替尼。

(2)ATP非竞争型小分子cMET抑制,代表药物Tivantinib(ARQ197),ARQ197是一种非ATP竞争型的 c-MET自身磷酸化抑制剂,它对于 激酶区的非磷酸化构象有高度的选择性。Tivantinib可以切断关键催化残基间的相互作用。Tivantinib的结构与c-Met激酶区关系复杂,表现为抑制剂可以绑定不同于既往报道的激酶区结构的另外一类构象,更加强有力地抑制cMET。

(3)MET/HGF的单克隆抗体,Onartuzumab是一种重组的人源化的单克隆抗体,可以与MET胞外区结合,阻断MET与HGF的相互作用,避免MET通路的活化,从而抑制导致肿瘤生成的下游分子事件的出现。
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如果依据 HGF/c-MET 信号通路中作用位点的不同,又可将MET的靶向治疗药物分为抗HGF 单克隆抗体、抗 c-MET 单克隆抗体和小分子抑制剂 3 类。

抗HGF单克隆抗体、抗 c-MET单克隆抗体分别与 HGF 和 c-MET 结合,从而阻止 HGF 与 c-MET的结合及受体磷酸化,阻止信号传导;小分子抑制剂主要指 c-MET 酪氨酸激酶抑制剂,作用于膜内激酶域,从而阻止蛋白磷酸化,阻断信号传导。其中酪氨酸激酶抑制剂又可分为选择性和泛靶点两类,选择性抑制剂主要作用于 c-MET,泛靶点抑制剂可作用于包括 c-MET 在内的多种酪氨酸激酶受体。

在了解药物治疗机理后,再来看一下MET抑制剂在临床的应用探索轨迹。一开始,MET抑制剂被设计用于非选择性的肺癌人群,经典研究Tivantinib联合厄洛替尼治疗晚期NSCLC,并没有获得成功。随后研究者们将MET抑制剂转向具有MET通路异常的选择性肺癌人群,获得了初步的结果。比如奥希替尼耐药后采用沃利替尼治疗MET扩增或过度表达患者,表现出不错的疗效。点燃了我们对MET抑制剂的临床开发的新希望。各类有关MET抑制剂的药物和研究也纷至沓来。

MET14突变的临床研究

(1)沃利替尼

近期结束的2020ASCO上,公布了国产沃利替尼治疗MET14突变的肺肉瘤样癌及其他类型非小细胞肺癌的II期临床研究结果,结果显示,在整体有效率为49.2%。

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该研究的宝贵之处是纳入了高比例的肺肉瘤样癌(35.7%)和脑转移患者(24.3%),这两类人群的预后都较差,是同类型药物研究中未曾有过的挑战,但有效率依然能保持同等水平,体现了沃利替尼在MET14突变肺癌的绝对有效性。
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疾病控制率DCR高达95%,PFS高达9.7个月。
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(2)替泊替尼

2020ASCO同步公布了替泊替尼治疗MET14突变的肺癌的VISION临床研究结果,有效率为45%,中位PFS为8.5个月


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(3)卡马替尼

上半年公布的另一个MET抑制剂的数据是卡马替尼的GEOMETRY MONO-1研究,该研究设置各类亚组,在14突变两个亚组研究中,卡马替尼治疗初治或经治的MET14突变肺癌,初治患者有效率为67.9%,PFS有9.7个月;经治患者有效率为49.6% ,但PFS只有5.4个月
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GEOMETRY MONO-1研究还探讨了卡马替尼在MET高扩增患者人群(GCN≥10)的有效性,在初治MET高扩增人群的有效率为40%,中位OS为9.56个月(队列5a);在经治MET高扩增人群的有效率为29%,中位OS为10.61个月(队列1a)。
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因此如果综合比较四个研究,可以看到沃利替尼无论DCR还是PFS,以及入组的脑转移比例,都是四个研究中最高的;同时没有间质性肺炎的发生,安全性更好
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MET扩增的临床研究

MET扩增虽然也可作为MET抑制剂作用的靶点,但是多项研究证实,高水平的MET扩增,克唑替尼的临床疗效才能保证。如克唑替尼在低、中、高不同水平扩增人群的有效率完全不同:分别为0、14%、40%,意味着克唑替尼只有在MET/CEP7水平高的患者中才有一定疗效,在低扩增水平的患者中几乎没有疗效。
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而在TATTON研究中,采用EGFR-TKI+沃利替尼治疗TKI耐药后颁发MET扩增的患者,结果显示,在1/2代EGFR-TKI耐药后,对具有MET扩增无T790M突变的患者采用奥希替尼80mg QD+沃利替尼 300mg QD治疗,有效率为64%,PFS为9.1个月(PartD);在1/2代EGFR-TKI耐药后,对具有T790M突变和MET扩增的患者,采用奥希替尼80mg QD+沃利替尼600mg治疗,有效率为67%,PFS为11.0个月(PartB3);在3代EGFR-TKI耐药后,对MET扩增的患者,在96%患者属于二线及以上奥希替尼进展且52%合并脑转移的情况下,采用奥希替尼80mg QD+沃利替尼600mg治疗,有效率为30%,PFS为5.4个月(PartB1)。
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卡马替尼联合吉非替尼治疗EGFR TKI耐药后MET扩增的患者,在总体人群中卡马替尼+吉非替尼ORR 29%, 中位PFS只有5.5个月


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替泊替尼联合吉非替尼治疗在总体人群中替泊替尼+吉非替尼 vs 培美曲塞+顺铂/卡铂=4.9个月 vs 4.4个月;PFS和ORR均没有显著的统计学差异。EGFR TKI耐药后免疫组化MET2+或3+ 和/或ISH检测的MET扩增(GCN≥5和/或MET/CEP-7比≥2) 的肺癌患者,整体有效率为为45.2%,明显高于对照化疗组的33.3%。在免疫组化3+的人群中,有效率高达68.4%;在MET扩增组,有效率高达66.7%,也展示了扩增水平和疗效的相关性。
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MET抑制剂耐药原因的临床探索

除了对不同MET异常形式的临床价值探索外,随着药物的增多,全球也在探索MET抑制剂耐药的继发原因。比如2017年Clinical cancer research杂志上发表了一篇文章,揭示MWET124H8和METD1246N突变是导致MET抑制剂耐药的原因。
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最后,褚倩教授总结到,MET突变的不同形式在初治肺癌、EGFR-TKI耐药肺癌中都有相应的占比。随着各类药物研究的验证,MET抑制剂在肺癌领域的应用将迈入春天。
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最新评论

全部评论(5)
引用 我就是头猪 2020-6-23 14:38
沃利替尼什么时间上市,上市价格,多久能医保报销,这些也关系着患者
引用 拉住妈妈的手999 2020-7-2 18:23
沃利替尼有没有原料药呢?
引用 奶奶加油130 2020-7-14 19:36
家有MET 14跳动突变,医生推荐克唑替尼,是不是卡马替尼更适合?
引用 小兔是熊喵控 2020-11-15 16:18
又多了一线希望
引用 西西公主 2021-2-28 23:19
太好了,果断收藏

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