 作者：王川 著名的P53基因 P53基因是一个广为人知的抑癌基因，因其所编码的蛋白质电泳时条带出现在Marker所示53KDa处，故获名P53。自从该基因在1979年被首次报道以来，有关研究论文在Medline上可查到20000余篇。  人们最初认为P53基因是一种癌基因，但随着近十年研究的深入，P53作为抑癌基因的功能逐渐被揭示出来。在人类50%以上的肿瘤组织中均发现了P53基因的突变，这是肿瘤中最常见的遗传学改变，说明该基因的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。P53基因突变后，由于其空间构象发生改变，失去了对细胞生长、凋亡和DNA 修复的调控作用，P53基因由抑癌基因转变为癌基因。 P53 基因是众所周知的抑癌基因 P53可以通过杀死可能出现异常有丝分裂的细胞来减少染色体不稳定性的产生。作为一种转录因子、一种调控转录的序列特异性DNA结合蛋白，P53可直接激活一系列基因的转录过程，也可以直接抑制部分基因的表达。综合其各种作用，P53对整个基因组都起到了保护作用，被称为基因组的“守护者”。 简单来说，我们人体中的癌细胞从不遵守人体正常的细胞生长调控秩序，破坏人体的正常组织结构，并且可以随着血液淋巴等系统流窜到人体各处“落地生根”。但癌细胞也是细胞，它的生发和生存必然要受到某些秩序的管制，而P53蛋白正是这些管制程序中最早和最重要的一环；因为肿瘤细胞的生发总是先有DNA的破坏和基因的变异或是癌基因的活化，这时P53蛋白就会急剧的增加，控制这种坏细胞的进一步分裂和增殖，防止癌症发生。  基因卫士有时也叛变 最近，大名鼎鼎、功勋卓著的P53却受到了质疑和挑战。“基因卫士”P53可能是个亦正亦邪的存在——其编码的P53蛋白在某些情况下可能会促进肿瘤生长，而非抑制肿瘤。突变型P53不仅丧失了正常型P53的肿瘤抑制功能，而且还会加入到癌细胞团队中。哈佛大学的一项研究成果表示：因突变而失去功能的P53，会连累其他正常的P53基因，使它们也逐渐丧失功能。同时突变型P53还会抵抗化疗，保护癌细胞免受外界刺激，与癌细胞“打成一片”。  Cancer Cell杂志上的一项研究认为：我们的“抗癌斗士”， 其编码的P53蛋白在某些情况下可能会促进肿瘤生长，而非抑制肿瘤。中国中山大学、南方医科大学及美国圣地亚哥加州大学的研究者对共同发现的这一事实进行了解释。尽管在超过50%的人类癌症中都发现了P53基因突变，在某些特定癌症（如肝癌）中，却很少见到这一突变。  团队对肝癌进行了4年的研究工作，确认WT P53（一种突变型P53）可通过增强癌细胞代谢而促进肿瘤生长。这当中的关键是一种名叫PUMA（p53 upregulated modulator of apoptosis，意为P53细胞凋亡调节因子）的蛋白质，它可以在线粒体里发挥作用，而线粒体是细胞的能量中心。一定水平的PUMA蛋白会干扰线粒体的正常功能，导致从氧化磷酸化（能量生成的过程）到糖酵解（另一能量代谢通路，可促进癌细胞代谢）的转变。 糖酵解是癌细胞代谢的特征，也是肿瘤发生的必需过程。一般认为，WT P53通过调节代谢酶的表达或活性，在促进磷酸化和抑制糖酵解方面起到多种作用。与之不同的是，这项研究发现WT P53在促进癌症代谢转换中的主导作用，是通过诱导PUMA介导的线粒体内丙酮酸摄取的破坏，而将氧化磷酸化转化为糖酵解实现的。 研究得出结论：WT P53-PUMA 信号通路驱动着癌细胞的代谢转换；WT P53在肝癌等癌症中，是维持癌细胞的生长和糖酵解过程所必需的；肝癌细胞中，高水平的PUMA与线粒体内丙酮酸摄取减少和糖酵解增加成正相关；PUMA水平高的肝癌患者预后可能较差。该研究结果对肿瘤的药物治疗也有警示作用：旨在增强P53功能的药物疗法可能会对癌症患者起到不利的反作用。 P53基因控制广泛 随着研究的深入，P53的功能不仅只有调节基因组完整性、细胞周期停滞和细胞凋亡这些功能，还有一些“非常规”的功能，比如调节自噬、改变新陈代谢、抑制多能性和细胞可塑性以及促进铁依赖形式的细胞死亡等，甚至基础水平的P53可以强化多种其他肿瘤抑制网络。P53的反应非常灵活，取决于细胞类型、分化状态、压力条件和环境信号等。p53的不同功能构成了一个庞大复杂的信号网络，看图片是不是觉得很震撼？  P53的应用 P53在临床上常常用于基因检测。P53抑癌基因检测是癌症早期筛查的一种，是通过高科技手段来检测人体P53基因的序列是否发生变异，从而进行预测和评估癌变的风险。 那么，这是如何实现的呢？ 首先，P53不是驱动基因，是一个抑癌基因。从理论上讲是没有靶向药可以起作用的。P53的两个作用：细胞分裂增殖的时候要复制DNA，这个过程经常会出错，第一个作用就是“纠错”，让细胞周期先暂停下来修复错误，修复完成后才允许细胞重新回到分裂的周期中；当错误太多无法修复的时候，这时就发挥它的第二个作用，诱导细胞凋亡，以避免让带着错误DNA的细胞继续分裂增殖而成为癌细胞。因为有它存在，细胞的基因组会保持相对稳定，不大容易发生各种突变，而当P53本身发生突变的时候，因为纠错机制失灵了，基因组会变得不稳定，各种突变都出来了，那新突变出来的肿瘤细胞，就没有办法凋亡，就会一直大量的繁殖变成肿瘤。 通过P53基因检测，那些查出肿瘤易感基因但还没有演变为癌症的高危人群，就能在细胞出现病变之前通过医学监督和干预，减少或延缓发病的可能。 经过研究发现，P53易感基因的检测范围相当广泛，几乎涵盖了对生命危害的多种癌症，包括“肺癌、乳腺癌、食管癌、结直肠癌、神经胶质瘤、卵巢癌、前列腺癌、骨肉瘤、头颈癌”。  尽管P53基因是个“两面派”，但依然是科学家们研究最透彻，功能最强大的一种基因，希望越来越多的科学家能够挖掘出P53基因优势的一面，避开P53“邪恶”的一面。同时，人们越来越关注通过"治本"的方法来提高肿瘤治愈率，P53基因未来也许不仅在基因检测上使患者获益，基因治疗同样令人期待。目前P53基因的研究越来越透彻，渐渐从实验室走向临床，以后会逐步走向产业化，为人类征服癌症带来曙光。 |
普林斯顿 发表于 2020-06-19 15:12
p53是否就是tp53? 望解惑
普林斯顿 发表于 2020-06-19 15:34
tp53是科学家们研究得最透彻的基因？那为何到现在尚无针对该基因突变的靶向药上市呢？
