21突变，黄金突变还是黄铜突变？

肺癌分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，其中，NSCLC约占肺癌的85%，而EGFR突变是NSCLC常见的基因突变类型，也被习惯性的称之为黄金突变。在EGFR突变中，19外显子缺失(简称19Del)和21-L858R突变（简称L858R）是EGFR突变最常见的亚型，约占EGFR突变阳性NSCLC的90%。尽管19Del和L858R都被认为是EGFR-TKIs反应的预测因子， 但两者之间仍然存在差异，而且最近的临床研究发现与19Del突变肿瘤患者相比，L858R突变的肺癌患者在EGFR-TKIs（靶向治疗）时表现出的临床疗效更差一些。既然如此，那么NSCLC EGFR 21突变，还能算是黄金突变吗？会沦落为“黄铜突变”吗？今天我们就主要来介绍一下NSCLC 19Del和21号外显子突变的主要差异及临床治疗方案。

EGFR基因突变

首先我们来简单介绍一下EGFR基因突变。EGFR基因突变在NSCLC中比较常见, 并且EGFR突变的比例在不同种族中也存在差异。在肺癌中，EGFR的突变以19号外显子缺失突变（简称19Del）和21号外显子的L858R突变（简称L858R）最为常见。

19Del与L858R机制的主要差异

19号外显子主要指第746-752 位密码子的缺失突变改变了受体酪氨酸激酶ATP 结合的角度，从而显著增强癌细胞对TKIs（靶向药）的敏感性。21号外显子大多为点突变，主要是第858位上密码子出现突变导致亮氨酸转变为精氨酸（简称L858R），从而导致癌细胞对TKIs 的敏感性明显增强。简单来说就是19del突变和L858R突变的EGFR激酶区活化机制不同（图1）。由于19del突变和L858R突变都能增强癌细胞对TKIs（靶向药）的敏感性，因此，19Del 和L858R也称为NSCLC的优势突变。

L858R位点合并突变的比例较19del突变更高，在中国人群中，L858R位点合并突变的比例高达50%以上。L858R位点合并突变最常见的类型是合并TP53突变。临床上EGFR-TKI对存在合并基因突变的EGFR突变患者的疗效明显较差，其中L858R伴T790M突变的靶向治疗效果最差。此外，L858R突变可提高肿瘤的浸润能力，可能与肿瘤新生血管相关。

图1 19del突变和L858R突变的EGFR激酶区活化机制不同

19Del与L858R的EGFR-TKI靶向治疗效果的主要差异

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是目前19Del 和L858R型NSCLC的主要靶向治疗药物。其中，一代TKI为可逆性EGFR-TKI抑制剂，目前临床上应用较多的第一代EGFR-TKI主要有厄洛替尼（商品名特罗凯）、吉非替尼（商品名易瑞沙）和埃克替尼（商品名凯美纳）。二代和三代EGFR-TKI为可逆性EGFR-TKI抑制剂，其中二代EGFR-TKI主要有阿法替尼、达可替尼等。三代及后续EGFR-TKI主要有AZD9291和CO-1686等化合物。那么，19Del与L858R患者服用同一种EGFR-TKI的临床获益是否一样呢？答案是“不一定”。下面我们将列举几个常用的EGFR-TKI药物治疗19Del与L858R的疗效差异。

2017 年Lee 等[1]发表的研究结果显示19Del患者的临床获益普遍优于L858R（图2）。ARCHER 1050研究[2]结果显示达可替尼对19del患者的PFS获益更优（图3）。PFS指的是无进展生存期，即从随机化临床试验开始到肿瘤发生（任何方面）进展或因任何原因导致死亡的时间。简单说就是在药物控制下肿瘤重新生长所需要的时间。FLAURA研究[3]结果显示与19del相比，奥希替尼对L858R患者的PFS获益有限（图4），在OS 方面19del显著获益，而L858R没有明显获益（图5）。OS指的是总生存期，即临床试验中患者从随机化分组至因任何原因引起的死亡时间。除了上述一代EGFR-TKI之外，目前研究结果显示二代/三代EGFR-TKI普遍对19del的获益较好，L858R获益有限（图6）。

图2 19Del患者的临床获益普遍优于L858R

图3 达可替尼对19del患者的PFS获益更优

图4 与19del相比，奥希替尼对L858R患者的PFS获益有限

在我国，L858R位点合并突变的比例达到50%以上。但在NSCLC L858R的治疗效果大多差于19del。那么，针对这类获益较少的肺癌患者治疗上是否有进一步的更新呢？近年来，针对L858R的治疗，有专家提出了加量治疗方案。INCREASE是首个针对EGFR21外显子敏感突变NSCLC加量治疗的II期临床研究[4]。该研究是一项随机、开放、前瞻性、多中心临床研究，比较埃克替尼治疗EGFR 21外显子L858R敏感突变常规剂量及加倍剂量以及EGFR 19外显子敏感突变常规剂量的疗效及安全性。INCREASE研究结果显示21-L858R突变高剂量患者组平均PFS明显长于常规剂量患者组(12.9个月vs.9.2个月)， 客观缓解率(ORR)也更高(73%vs.48%)。客观缓解率（ORR）指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包含完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的病例。此外，高剂量埃克替尼服药后的不良反应大多数为1/2级且可控制。因此，高剂量埃克替尼可以有效改善NSCLC患者21-L858R突变的平均PFS和ORR，有望可以成为L858R肺癌患者的一种新的治疗方案。

由于L858R突变可提高肿瘤的浸润能力，可能与肿瘤新生血管相关。因此在加量治疗方案之外，也有专家据此提出了TKIs联合贝伐单抗的治疗方案。目前多项III期临床研究一致性证实：A+T能够为L858R突变患者带来更多获益（图7）。A+T联合治疗推动L858R突变患者PFS达到历史最高的19.5个月。此外，TKI同步联合化疗方案可以使肺癌总体人群PFS 15~20个月之间，但L858R亚组的获益不统一，难以相互印证。因此仍需进一步研究。