 专家介绍  刘杰 教授 山东省肿瘤医院内科 呼吸二病区主任
以驱动基因为目标的分子靶向治疗为肺癌治疗带来了新的突破，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是其中备受关注的靶点，也是临床上集中力量研究的突变类型之一。塞瑞替尼是第二代口服小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。2018年该药上市并纳入国家医保后，为保障药品的可及性和可负担性，患者援助项目仍然持续进行。 2020年5月28日，塞瑞替尼获批了新的适应症：塞瑞替尼450mg随餐用于治疗局部晚期或晚期ALK+NSCLC。给ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新的希望。 随着临床试验的不断深入，数据的不断丰富，塞瑞替尼已被证实不但对第一代ALK抑制剂耐药出现疾病进展的患者有显著疗效，而且可通过血脑屏障，对脑部病灶也有良好的治疗效果。 然而，伴随其显著治疗效果的同时，塞瑞替尼750mg空腹剂量下胃肠道不良反应发生率较高，导致治疗依从性较差，严重影响了其治疗效果。据此，科研者将研究重心放到了塞瑞替尼给药方式的调整上，旨在保证药效的同时，最大程度减轻毒副作用。 那么，让我们共同走进塞瑞替尼剂量调整的前世今生，看看其经历了给药方式调整后，疗效发生了怎样令人惊喜的变化！ 旧的给药方式，已成历史 塞瑞替尼是一种非常重要的ALK抑制剂，ASCEND系列研究奠定了其在ALK通路治疗中不可替代的地位，同时也揭示了不同剂量给药与副作用、药物疗效之间千丝万缕的关联。 ASCEND-1，塞瑞替尼给药方案初确定 ASCEND-1为一项开放的Ⅰ期研究, 招募246例ALK融合基因NSCLC患者, 分别对克唑替尼未治疗组、克唑替尼已治疗但出现疾病进展的患者给予塞瑞替尼, 试验结果显示该药对两组患者均显示出高度的有效性。塞瑞替尼通过Ⅰ期临床研究即获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，获批给药剂量为750mg QD空腹。  ASCEND-1研究：治疗后肿瘤较基线改变情况 值得注意的是，在ASCEND-1中即发现，塞瑞替尼在亚洲人群中的疗效更为出色，这与塞瑞替尼在亚洲人群中血药浓度更高有关。塞瑞替尼在亚洲人群众的稳态血药浓度约比非亚裔人群高10%。  塞瑞替尼750mg空腹治疗2L化疗+克唑替尼进展人群 尽管塞瑞替尼展示了喜人的疗效，但是750mg QD 空腹服用带来的毒副反应依旧是一个巨大的挑战。很大比例的塞瑞替尼受试者在临床试验过程中出现了治疗相关的不良事件， 有近80%的患者需要发生了减量或暂时停药，这无疑影响了塞瑞替尼的临床表现。 ASCEND-4 III期临床试验达到研究终点 亚洲人群PFS达到 26.3个月 （独立第三方评估） 塞瑞替尼750mg 空腹剂量下，继续进行了一线III期注册临床研究：与之前在ASCEND系列临床研究中观察到的趋势一致，ASCEND-4中，塞瑞替尼在亚洲人群中疗效更为出色-BIRC评估中位PFS达到26.3个月95% CI: 8.6-[NE]   值得注意的是，在ASCEND-4研究中纳入了30%有脑转移的患者，这其中，有60%为有症状进展期脑转移人群。这一独一无二的入组基线也奠定了塞瑞替尼在活动性脑转移中的治疗地位，并在之后ASCEND-7 研究中得到了进一步的探索和验证 同样，塞瑞替尼750mg空腹剂量下，80%的患者发生了剂量中断或调整，11%的患者停止治疗，严重影响了治疗效果，腹泻恶心和呕吐是影响其用药依从性的主要原因。 塞瑞替尼450mg 随餐，新的给药方式登上舞台 塞瑞替尼750 mg空腹的剂量可能太高，导致耐受性差，那可否通过剂量的调整来控制其不良反应呢？ASCEND-8临床试验给出了答案。 ASCEND-8，塞瑞替尼给药方案重调整 ASCEND-8是一项多中心，随机开放的Ⅰ期研究，对塞瑞替尼的给药方式和给药剂量进行了评估。这项研究纳入了306例患者，头对头比较了三种给药剂量下的疗效和安全性的比较 ① 塞瑞替尼450 mg低脂随餐，108例； ② 塞瑞替尼600 mg低脂随餐，87例； ③ 塞瑞替尼750 mg空腹口服，111例；  ASCEND-8研究方案 450 mg随餐给药，治疗效果更优 ASCEND-8研究头对头比较了塞瑞替尼450mg随餐组和750mg 空腹组的疗效和安全性。结果显示，450 mg随餐服用组与750 mg空腹口服组相比，药物浓度-时间曲线下面积（AUC0-24h）、最大血药浓度（Cmax）一致，表明两者具有相似的药物代谢动力学和血药浓度，同时也揭示了450 mg随餐服用方案的疗效。  ASCEND-8研究：三组给药方式药代动力学研究 分别以客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、中位缓解持续时间（DOR）、中位响应时间（TTR）、预估18个月无进展患者比例，这五项为评价指标，对比了三组不同给药方案的治疗效果。试验结果如下： ① 塞瑞替尼450 mg/d随餐服用组： ORR为78.1%；DCR为90.4%；中位DOR尚未达到；中位TTR为6.3周；18个月无进展患者比例为52.9%； ② 塞瑞替尼600 mg/d随餐服用组： ORR为72.5%；DCR为94.1%；中位DOR为20.7个月；中位TTR为6.3周；18个月无进展患者比例为61.1%； ③ 塞瑞替尼750 mg/d空腹口服组： ORR为75.7%；DCR为90.5%；中位DOR为15.4个月；中位TTR为6.3周；18个月无进展患者比例为36.7%；  ASCEND-8研究：第三方评估疗效结果 上述数据显示采用塞瑞替尼450 mg随餐服用在治疗效果方面明显优于以前的750 mg标准治疗模式，明确告诉我们改善用药方式、采用小剂量后患者受益更加明显。 450 mg随餐给药，毒副作用更低 进食时服用塞瑞替尼450 mg的胃肠道毒性总体比例较低，严重的腹泻、恶心、呕吐等症状几乎消失，且调整剂量或中断药物的需求显著降低。  ASCEND-8研究：药物不良反应 分析得知，塞瑞替尼导致胃肠道不良反应主要是由于肠道中药物局部浓度过高，直接刺激胃肠道粘膜所致，因此降低给药剂量（由750 mg降到450 mg）,同时通过随餐给药提高肠道吸收，减少局部刺激性，从而可改善胃肠道的耐受性。 450 mg随餐给药，减量不减效 ASCEND-8试验结果表明，塞瑞替尼450 mg随餐组的中位PFS最优，目前最长随访时间已经超过25个月，但中位PFS仍未达到，而600 mg随餐组、750 mg空腹组的中位PFS分别为17个月、12.2个月，故低剂量随餐给药反而提升了塞瑞替尼的治疗效果，且大幅度提高了患者的生活质量和治疗依从性。  ASCEND-8研究：降低剂量并不降低疗效 礼赞生命，疗效可达 通过ASCEND-8研究，将塞瑞替尼450 mg随餐组与750 mg 空腹组相比发现: 减量和停药的频率显著降低，中位剂量强度更高； 总体来说，根据ASCEND相关系列临床试验研究所得出的结论，塞瑞替尼450 mg 随餐给药在安全性、疗效等方面明显优于以前的标准治疗模式，成为更理想的治疗方案。 对于肿瘤患者而言，不仅希望有更长的生存时间，而且希望有更好的生存质量。因此，在选择治疗药物时，不但要求其有良好的效果，还要求其有更低的毒副作用。塞瑞替尼此次“升级”，重新调整给药方式，实现药物疗效可达的同时降低不良反应的发生频率和严重程度，愿更多的NSCLC患者可从中受益，生存质量改善尤为可期！ 声明： 本资料目的在于传递医药前沿信息和研究进展，为公众提供疾病领域相关知识、提高其对于疾病认知水平，并非以任何方式实现推荐或推广相关药物或对诊疗方案的目的；本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。专家介绍介绍介绍 |
