与爱共舞论坛 原创 与癌共舞论坛 与爱共舞订阅号 今天   大名鼎鼎的FLAURA研究是奥希替尼的三期临床试验，它证实了奥西替尼作为EGFR阳性的非小细胞肺癌患者一线用药的安全性和有效性，发表在新英格兰之后也成功地改写了指南，并使得奥西替尼一线适应症迅速获批（中国在2019年8月获批）。   但广大病友们的疑惑仍然很多，刚刚开始治疗的病友更是不知道何去何从。 如果我有EGFR突变，究竟应该吃一代药还是三代药？ 19突变和21突变的用药策略一致吗？ 如果已经发生脑转又该怎么办呢？ 发表在《Journal of Thoracic Oncology》一篇来自该研究亚洲小组的评述或许能帮到大家。  研究的结果究竟是否适用于中国人？我究竟该不该一开始就吃三代药？ 这个问题就要从FLAURA入组情况来看了。该研究共入组556名患者，其中亚裔比例高达62%（323名），但其中中国患者仅有19人，其余均为日本患者。 从人种角度看，日本与中国同属东亚，基本上可以认为没有种群差异。下面让我们看看亚洲人群的数据结果。 我们知道，整体来看，与第一代EGFR-TKI 10.2个月的中位PFS相比，奥希替尼组的中位PFS达到前所未有的18.9个月（HR=0.46；95%CI：0.37-0.57；P<0.001）。而323位亚洲人群中，奥希替尼组的中位PFS也达到了16.5个月（对照组为11个月，HR=0.54; 95% CI: 0. 41 to 0.72; P<0.0001）。  虽然亚洲人群数据没有整体数据惊艳，但也是相当明确的可以获益。并发症引起的3级以上严重不良事件比例也比对照组略低（40% vs 48%）。而且FLAURA试验还有一个设计亮点，就是对照组的患者在吃一代或者二代药发生耐药之后，如果有T790M突变，可以继续服用奥希替尼进行交叉治疗，数据统计时这些患者仍然归对照组。 不难想象，这样对照组的PFS和整体OS都会明显延长。在强劲的对照组数据压力之下，奥希替尼组仍然获得了强大优势更是说明其作为一线用药的理由足够充分。 但是关于一线用药是否应该从一代、二代药开始吃，临床仍然未有定论，可能需要更长时间的随访数据才能揭晓答案。就目前的研究来看，如果从一代药或者二代药开始吃，耐药后T790M突变阳性再使用奥希替尼，那么整体的无进展生存期PFS会长于20个月；这个数据还是比奥希替尼18.9个月的时间更长的。 所以你如果笃定自己会有T790M突变，并且没有发生脑转移，那么可以从一代药或者二代药开始吃[1-3]。关于一代药和二代药中哪个更好，要根据自己的情况选择。二代药阿法替尼和达克替尼有效率更高，但副作用也更大，同时对于罕见突变的效果更好。而对于耐药后能否吃出T790M突变，达克替尼相比吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼似乎要更差一点[4,5]。 关于19突变和21 L858R突变 我们知道对于EGFR突变来说，一直以来都有人种差异，东亚人群40-50%，而北美和欧洲仅为15%左右。对于EGFR-TKI的应答率也是东亚人群要优于西方人。而之前的阿法替尼试验LUX-Lung3 和LUX-Lung6发现19突变的整体生存期OS显著长于其他突变，揭示19突变对于EGFR敏感性可能优于其他突变[6,7]。也提示我们EGFR-TKI的效力差异可能不仅仅与人种有关，也跟突变位点相关。 FLAURA试验是1:1入组19突变和L858R的，但是最终的森林图显示L858R并没有像19突变那样显著获益。  *注：森林图截取，左边为奥希替尼更佳，右边为一代靶向药更佳 关于这一点的解读，专家学者呈不同态度。有的认为是由于组间交叉引起。还记得我们说对照组如果耐药有T790M也是可以服用奥希替尼交叉治疗吗？对照组这一交叉比例达到了31%，也就是说对照组有近三分之一的患者耐药后服用了和治疗组一样的奥希替尼。 这样的结果就是对照组的数据好得惊人。我们不难发现，虽然奥希替尼组的总体生存率OS 达到了惊人的38.6个月（95%CI：34.5-41.8），但是别忘了对照组也达到了惊人的31.8个月（95%CI：26.6-36.0）。 虽然说统计学仍然得出了显著差异证明奥希替尼在延长总体生存率方面表现优异，但我们不得不承认对照组数据好得惊人。事实上，这也说明了一代二代靶向药贯序奥希替尼能够取得很好的OS（对照组一线用药为吉非替尼和厄洛替尼）。  脑转究竟怎么选？ 奥希替尼对于脑转移患者的有效性是早就被证实的。本次FLAURA试验入组了21%的脑转患者，虽然组间比较，数据没有统计学差异，但是也显示了奥希替尼能够明显延长脑转患者的中位无进展生存期PFS。PFS在18个月时的脑转患者仍有58%。 也就是说，如果您确诊时已经发生脑转移，选择奥希替尼作为一线治疗还是非常明智的。 免责声明：本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床证据和治疗依据。 参考文献： 1. Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015;16:141-51. 2. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57 3. Mitsudomi T. Erlotinib, gefitinib, or chemotherapy for EGFR mutation-positive lung cancer? Lancet Oncol 2011;12:710-1. 4. Jenkins S, Chih-Hsin Yang J, Jänne PA, et al. EGFR Mutation Analysis for Prospective Patient Selection in Two Phase II Registration Studies of Osimertinib. J Thorac Oncol 2017;12:1247-56. 5. Nosaki K, Satouchi M, Kurata T, et al. Re-biopsy status among non-small cell lung cancer patients in Japan: A retrospective study. Lung Cancer 2016;101:1-8. 6. Yang JC, Hirsh V, Schuler M, et al. Symptom Control and Quality of Life in LUX-Lung 3: A Phase III Study of Afatinib or Cisplatin/Pemetrexed in Patients With Advanced Lung Adenocarcinoma With EGFR Mutations. J Clin Oncol 2013;31:3342-50. 7. Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15:213-22. |
