《科学》：全新组合性疗法，攻克实体瘤的“最大难关”  1月3日，在顶尖科学杂志上《科学》发布了一篇论文，这篇论文提供了癌症全新组合性疗法，有力回应了“CAR-T疗法难以治疗实体瘤”的难题。  CAR-T疗法，全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这种方法比之手术、化疗等经典肿瘤治疗手段，特殊之处在于利用患者自身免疫系统治疗，而非利用外来药物攻击癌细胞。理论上，只要找到合适靶点，疗法对大部分类型癌症都有效，并可对癌细胞的变化迅速作出反应。 在CAR-T疗法中，患者的身体成为“药厂”。专业人员从患者血液内分离出部分T细胞后，将通过基因技术等对T细胞实行改造，使其能够识别肿瘤细胞高剂量表达的相关抗原，成为CAR-T细胞。CAR-T细胞经体外扩增，再被回输到患者体内，理论上它可与肿瘤相关抗原结合，实现精准打击。对于血液癌患者来说CAR-T疗法能够带来生命奇迹。 第一位接受CAR-T疗法的儿童患者Emily（患有急性淋巴细胞白血病-ALL），至今已实现7年的无癌生存。  世界第一个接受CAR-T疗法的成人患者Bill Ludwigs（患有慢性淋巴性白血病-CLL）已经实现了9年的无癌生存。  可是对于实体瘤来说就没有那么简单了，CAR-T疗法的作用比较有限，主要障碍来自CAR-T疗法的脱靶效应。实体肿瘤上缺少能让免疫细胞识别的“靶点”，这就导致肿瘤细胞被清除的同时，其他正常细胞也被清除掉了。这已不是杀敌一千，自伤八百。而是宁可错杀一千，绝不放过一个。 近日，《科学》杂志在线发表的一篇论文上，科学家们就找到了这样一种只属于癌细胞的“靶点”——CLDN6。 CLDN6本身是在细胞表面表达的一种蛋白，能让细胞紧紧地贴在一起。CLDN6在胚胎发育的过程中特别多，在成年之后，它们的含量就会急剧下降。研究人员们分析了健康成年人的50多种不同的组织类型，发现基本不表达CLDN6。但在卵巢癌、肺癌以及子宫癌等实体肿瘤里，CLDN6的水平特别高。 这意味着，CLDN6的出现很可能补足CAR-T疗法的致命“缺陷”。 研究人员开发了一种全新的CAR-T疗法，它的靶点就是CLDN6。他们构造了多种细胞系，这些细胞分别表达CLDN3、CLDN4、CLDN9和CLDN6。这种CAR-T疗法能够分辨出这些细胞的细微差别，会准确专一地“杀死”表达CLDN6的癌细胞，其他类型的细胞则不会受到影响。 如果用基因编辑的方法，让癌细胞不表达CLDN6，这种细胞疗法也就失去了攻击癌细胞的本领。这些结果也表明，它的确是按照研究人员们的设计，通过寻找CLDN6，对癌细胞发起攻击。  之后，研究人员开始进行小鼠试验。 这些表达CLDN6的卵巢肿瘤小鼠被分为了两组，一组为对照组（白色），另外一组（红色）接受全新的CAR-T疗法。这种CAR-T疗法取得了很明显的效果。治疗的短短2周后，所有的小鼠肿瘤都出现了完全的消退。相比之下，对照组的小鼠肿瘤则会依旧疯狂生长。  但是，研究人员们并没有满足取得的成果。在血液癌症的治疗里，免疫T细胞能接触到大量癌细胞表面表达的“靶点”，所以会大量扩增。而在实体肿瘤的治疗上，免疫T细胞很难浸润到肿瘤的内部，大大影响了CAR-T疗法的效果。 而大量研究发现“抗癌疫苗”和CAR-T疗法联用可能会取得更好的疗效。例如，去年来自麻省理工学院（MIT）的科学家们开发出了一种新型“抗癌疫苗”，能够极大提高CAR-T疗法的疗效，可清除60%的小鼠体内的实体瘤。 于是，研究人员开始探索“抗癌疫苗”与这种全新的CAR-T疗法联用的可能。在这项研究里，他们把能够制造了一种能够表达“靶点”信息的“脂质体”小球，将其引入到了小鼠的淋巴系统里。在这种疫苗的帮助下，免疫T细胞出现了大量扩增。这也可以理解为抗癌的免疫细胞大军出现了快速增长。 随后，研究人员将小鼠分为了三组，一组（深红色）接受“抗癌疫苗”和CAR-T联合治疗，一组（浅红色）只接受CAR-T疗法，最后一组（灰色）只接受“抗癌疫苗”治疗。  如果仅仅接受CAR-T疗法的治疗，那么在患有难治肺癌的小鼠里，只能起到延缓肿瘤生长的效果。在治疗的不到20天后，一半的小鼠都因癌症死亡。相反，如果同时注射了CAR-T疗法和“抗癌疫苗”，在治疗的25天后，所有小鼠依旧存活，且肿瘤体积出现下降。 或许，我们应该开始转变我们的偏见和误解。这篇发表在《科学》上的论文，有力回应了“CAR-T疗法难以治疗实体瘤”的难题。期待这种全新的CAR-T疗法能在未来带给我们更多的惊喜。 |
