进击卵巢癌一线，PRIMA研究总人群分析 ——白兔解读尼拉帕利一线维持治疗数据  文作者：小白兔也有悲伤 卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一。研究发现，BRCA基因突变与卵巢癌的发生发展关系密切，PARP抑制剂开启了卵巢癌精准治疗的大门。 PARP抑制剂在卵巢癌方面的研究结果充分显示了其对于卵巢癌治疗的疗效，这也是近年来上皮性卵巢癌靶向治疗中非常重要的突破性进展。 今天我们讲一讲最近新鲜出炉的尼拉帕利一线维持治疗数据。 今年9月，2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了尼拉帕利的国际III期随机、双盲、安慰剂对照研究PRIMA（ENGOT-OV26 / GOG-3012）的临床结果，主要评估尼拉帕利对比安慰剂用于晚期卵巢癌患者的一线维持治疗的疗效。该研究也同步发表于《新英格兰杂志》。 PRIMA研究的主要目的是通过PFS（无进展生存期）评估尼拉帕利作为维持治疗的有效性。对铂类治疗有效的患者以2:1比例随机分配至尼拉帕利或安慰剂组，尼拉帕利维持治疗组是487人，安慰剂组是246人。 我们都知道，PARP抑制剂最初的研发理念是基于BRCA1/2突变，所以大部分的临床研究设计多是围绕BRCA1/2突变情况开展的。但是在真实世界里，存在BRCA突变的患者仅有1/4左右，那么剩下的3/4的卵巢癌患者使用PARP抑制剂一线维持治疗效果如何呢？PRIMA研究结果就对以上问题给出了答案。  需要特别指出的是，PRIMA研究是第一个无论BRCA突变和HRD突变情况、都将PARP抑制剂单药作为卵巢癌一线维持治疗的III期临床试验。 那么研究结果是怎么样的呢？PRIMA研究从总人群和3个亚组给出了答案。
在总生存期（OS）的期中分析中，相对于安慰剂而言，尼拉帕利也显示出令人鼓舞的OS改善的趋势。预先计划的OS中期分析上，尼拉帕利对所有试验人群显示除了总生存获益（HR 0.70; 95％CI 0.44-1.11）。在HRD阳性的亚组中，91%接受尼拉帕利治疗的患者在满24个月时依然生存，而安慰剂组为85％（HR = 0.61；95％CI为0.27-1.40）。由于这些数据尚未成熟，其意义尚不完全清楚。 OS期中分析还显示，在HRD阴性的亚组中，81%接受尼拉帕利治疗的患者在满24个月时依然生存，而接受安慰剂的患者则为59％（HR = 0.51；95％CI，0.27-0.97）。 需要特别说明的是，以上这段研究结果基本上都是白兔从别的地方抄的。目前，各个医药相关媒体和公众号都是你抄我、我抄你，或者根据制药企业事先提供好的通稿来，基层医生和广大病友都稀里糊涂的看不懂，能一目了然的关键数据都藏着掖着，实在是没多大意思，白兔还是自己重新写吧。 来，咱们首先看看总体受试者的数据图。  该图就是所有参加PRIMA研究的患者的真实情况。我们可以看到，图中有蓝色和红色两条曲线，蓝色代表着使用尼拉帕利维持治疗、红色代表着使用安慰剂的情况，两组的中位无进展生存期（PFS）分别为13.8个月和8.2个月。 图中的HR为0.62，就意味着疾病进展或死亡的风险降低了1-0.62=38％；而95% CI则代表了置信区间，就像唱歌比赛一样，需要去掉一个最低分、去掉一个最高分，减少抽样误差因素，使整体均值更加可信。这些都是统计学知识，虽然我们不需要知道如何计算这些统计学数据，但其内在意义我们还是有必要了解的。 那么，如果存在同源重组缺陷（HRD阳性），情况会是怎么样呢？  从上图可见，存在同源重组缺陷的患者使用尼拉帕利（N=247）和安慰剂（N=126）的中位无进展生存期（PFS）分别为：21.9个月和10.4个月。在该研究中，HRD阳性患者使用尼拉帕利维持治疗，能够让延长一倍以上的无复发时间。 至于说其他各亚组情况如下图：   从以上图表中我们可以看到，BRCA突变和HRD阳性的结果没有争议、非常明确，使用尼拉帕利能够显著延长无进展生存期——均能推迟复发时间一倍以上。其中BRCA突变的患者获益最大，使用尼拉帕尼的中位PFS能够达到22.1个月，HRD阳性患者也能实现19.6个月的中位无进展生存期，而且即便是HRD阴性的患者，使用尼拉帕利也是有获益的，PFS分别为：8.1个月和5.4个月——即使HRD阴性，使用尼拉帕利也能够延长一半的无复发时间。 可能有些病友比较贪心，觉得数据还不够惊艳，在这里需要特别说明的是，PRIMA研究中入组的患者，病情都相当严重，其中有67%的患者都接受了新辅助化疗，而且仅有0.4%的患者实现了手术无肉眼残留——几乎所有人都没能把肿瘤切干净，所以在对照组中，总人群的中位无进展生存期仅有8.2个月。在如此恶劣的条件下，尼拉帕利能取得这样的“战绩”已实属不易。 而且放眼长远，从患者总生存期（OS）的角度来看，尽管时间尚短，OS的数据成熟度只有11%，但已足以看出尼拉帕利的长期生存优势。经白兔整理后的PRIMA研究2年生存率表格如下：  另外，PRIMA研究证实的尼拉帕利安全性与此前已经证实的几乎没有差别，基于体重和/或血小板计数的个体化给药方案，可降低血液学治疗突发不良事件的发生率。此外，没有发现新的不良事件。已经证实的患者报告结局表明，尼拉帕利和安慰剂治疗对照组的生活质量大体相似。 总体来说，PRIMA研究是非常成功的，再次验证了尼拉帕利单药用于卵巢癌维持治疗的显著疗效，特别是HRD阳性的患者（占高级别浆液性卵巢癌的一半以上），无论是一线维持治疗还是二线复发后的维持治疗，只要属于铂敏感状态，均应考虑PARP抑制剂，以最大限度地延长患者的总生存期。相信此后，一线含铂化疗后的尼拉帕利单药维持治疗应被视为一种新的治疗标准！ |
