作者：seacat 大约18%的乳腺癌存在FGFR变异，变异形式主要是扩增，其次是重排。FGFR变异与乳腺癌内分泌治疗耐药和生存期缩短相关。目前国内已经有一些FGFR靶向药上市，适应症为胆管癌，未有乳腺癌适应症。 不过FGFR靶向药治疗乳腺癌已经开始临床研究，展现出喜人的疗效：泛FGFR抑制剂德立替尼单药治疗FGFR1扩增经治HR阳性HER2阴性乳腺癌的客观缓解率为19%。 泛FGFR抑制剂futibatinib联合氟维司群治疗内分泌治疗耐药的FGFR1高度扩增HR阳性HER2阴性患者的中位无进展生存期达7.2个月。 特异性FGFR2抑制剂Lirafugratinib单药治疗多药耐药的FGFR2变异HR阳性HER2阴性乳腺癌患者的客观缓解率达40%。这些早期研究数据提示FGFR是一个有潜力的乳腺癌治疗靶点， 认识FGFR变异 FGFR，中文名成纤维细胞生长因子受体。FGFR家族主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 4种亚型。FGFR是负责细胞增殖和分化的酪氨酸激酶信号通路的一部分。FGFR分子改变可导致异常的FGF/FGFR信号，促进细胞增殖、新血管生成、侵袭、转移、抗凋亡等，这与广泛的人类恶性肿瘤有关。 FGFR靶点异常变异可以见于各个肿瘤，乳腺癌的FGFR变异比例大约18%。常见的FGFR变异形式包括扩增（Amplification）、突变(Mutation)和重排(Rearrangement，也称融合)，在乳腺癌中最常见为FGFR1扩增，其次为FGFR2扩增。近年已有几种FGFR靶向药开展乳腺癌相关的临床研究。  图一 不同癌种，不同FGFR亚型，不同形式变异的比例，Breast carinoma为乳腺癌 泛FGFR抑制剂 泛FGFR抑制剂通常可以抑制多种FGFR亚型，有些还能抑制其他靶点如VEGFR，虽然靶点多可以覆盖更多类型变异，但也会带来更多毒性。 德立替尼(Lucitanib) 德立替尼是一种FGFR1-3、 VEGFR1-3和 PDGFRα/β 抑制剂，由中国科学院上海药物研究所与其合作伙伴联合研究，海和药物负责中国的临床开发、生产和商业化。 一项II期临床研究结果显示，德立替尼单药治疗经治的HR阳性HER2阴性乳腺癌，FGFR1扩增患者的客观缓解率（ORR）为19%。探索性生物标志物分析表明，具有高 FGFR1 扩增（≥4 CNV）的患者的 ORR 高于没有高扩增的患者（22% 对 9%）。FGFR1 高肿瘤（免疫组化，H 评分≥50）患者的 ORR 为 25%，而 FGFR1 低癌症患者的 ORR 为 8%。 德立替尼治疗常见的不良事件包括高血压 (87%)、甲状腺功能减退 (45%)、恶心 (33%) 和蛋白尿 (32%)。 德立替尼正在开展联合氟维司群治疗内分泌治疗耐药的FGFR1扩增，HR阳性HER2阴性乳腺癌的临床研究。 Futibatinib Futibatinib是FGFR1-4的不可逆抑制剂，已经被美国FDA批准用于肝内胆管癌治疗。2023年12月的SABCS大会报道了Futibatinib联合氟维司群治疗内分泌治疗耐药，HR阳性HER2阴性，FGFR1高水平扩增的晚期乳腺癌患者的疗效与安全性。 研究纳入未接受过氟维司群治疗，且之前接受过1-2种含内分泌治疗的疗法，≤1种化疗方案，并接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者。 FGFR1高水平扩增定义为FISH检测FGFR1/8号染色体着丝粒比率≥5或NGS检测每个细胞的FGFR1拷贝数≥10信号。 研究入组22例患者，Futibatinib联合氟维司群治疗的ORR为18.2%，中位无进展生存期（PFS）为7.2个月。而以往的研究显示氟维司群单药治疗这类患者的中位PFS只有2个月左右。 安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是高磷血症（95.5%）、脱发（54.5%）、便秘（45.5%）和口干（40.9%）。有 5 例 (22.7%) 患者出现 3 级 TRAE（无 4 级或 5 级）。分别有 9 例(40.9%) 和 15 例 (68.2%) 患者出现导致研究治疗中断或减少的 TRAE。有 2 例(9.1%) 患者因 TRAE 导致研究治疗终止。没有报告与治疗相关的严重不良事件。  图片来源：摄图网 特异性FGFR抑制剂 特异性FGFR抑制剂通常只专门抑制一种FGFR亚型，更有针对性同时能降低抑制其他FGFR亚型导致的毒性，如抑制FGFR1导致高磷血症；抑制FGFR4导致腹泻。 Lirafugratinib (RLY-4008) Lirafugratinib 是第一个特异性FGFR2 抑制剂。在Lirafugratinib单药治疗FGFR2变异实体瘤的研究中，纳入了10例FGFR2变异的HR阳性HER2阴性多药耐药乳腺癌患者，其中1例FGFR2融合，5例FGFR2突变，4例FGFR2扩增。 这些患者多数接受过靶向治疗、化疗/ADC、内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗，这10例多药耐药患者的ORR为40%。所有肿瘤缩小至少30%的患者的持续有效时间至少为6个月，最长为72周，仍在继续缓解。对比以往同类乳腺癌患者后线治疗ORR一般为2-16%，治疗持续时间只有3个月左右。  图二 Lirafugratinib单药治疗FGFR2变异HR阳性HER2阴性经治乳腺癌的肿瘤变化瀑布图，紫色为FGFR2扩增，红色为FGFR2突变，绿色为FGFR2融合 安全性方面，Lirafugratinib单药治疗最常见的治疗相关不良事件（TRAE，所有级别；3 级）是口腔炎（50%；10%）、指甲毒性（44%；4%）和掌跖红斑（45%；5%）。泛 FGFR 抑制剂的典型脱靶TRAE 如，高磷血症（16%；0%）和腹泻（9%；1%）并不常见。仅1%的患者因 TRAE 而停止治疗。未观察到 4/5 级 TRAE。 总结 目前小样本研究提示FGFR变异的HR阳性HER2阴性有可能从FGFR靶向治疗获益，联合内分泌治疗可能获益更大。相对于泛FGFR抑制剂，特异性FGFR抑制剂更有针对性，不良反应更少，更适合联合治疗。 目前国内上市的佩米替尼为泛FGFR抑制剂，适应症为胆管癌，虽然也有乳腺癌研究开展，但未有结果。随着FGFR抑制剂在国内上市，多家制药企业的FGFR抑制剂在国内开展治疗晚期实体瘤的临床研究，包括贝达药业BPI-17509（泛FGFR）、BPI-43487（FGFR4）、经久生物KIN-3248（泛FGFR）、上海奕拓医药ET0111（泛FGFR）、礼来LOXO-435（FGFR3）、诺诚健华ICP-105（FGFR4）、海正药业HS236（FGFR4）、首药控股SY-4798（FGFR4）。 上述药物的研究值得关注，若患者检出FGFR变异，又缺乏合适的治疗方案，可以争取参加这类药物的临床研究。 参考文献 1、 Rina Hui,et al. Lucitanib for the Treatment of HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer: Results from the Multicohort Phase II FINESSE Study. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-19-1164 2、 Senthil Damodaran, Fabrice André, Nisha Unni, et al. Final results from the phase 2, open-label FOENIX-MBC2 study: efficacy and safety of futibatinib in adult patients with locally advanced/metastatic HR+/HER2− breast cancer harboring high-level FGFR1 gene amplification. 2023 SABCS Abstract RF01-04. 3、 Relay Therapeutics Announces Initial RLY-4008 (lirafugratinib) Data Demonstrating Durable Responses Across Multiple FGFR2-Altered Solid Tumors https://ir.relaytx.com/news-releases/news-release-details/relay-therapeutics-announces-initial-rly-4008-lirafugratinib 免费咨询 微信添加小助理，您可以获得：①免费咨询肿瘤相关问题；②有奖征稿③临床试验④下载APP加入病友群。  文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。 |
