作者：seacat 塞普替尼（Selpercatinib）是治疗RET融合阳性非小细胞肺癌的靶向药，目前已在国内上市。临床实践中发现塞普替尼还对一些罕见的RET变异有效，病例包括野生型RET扩增的非小细胞肺癌，RET突变小细胞肺癌。这些病例提示多基因NGS检测的重要性，尤其是不吸烟或少量吸烟（一生中吸烟<100支）的小细胞肺癌患者，应当进行全面的基因检测，能让患者在夹缝中找到出路。 什么是基因的突变、融合/重排和扩增？ 基因改变通常有以下形式：基因突变是细胞中DNA核苷酸序列发生了稳定的改变。基因融合/重排是指两个基因的全部或一部分的序列相互融合为一个新的基因的过程。融合基因的表达产物为融合蛋白。基因扩增为一特异蛋白质编码的基因的拷贝数选择性地增加而其他基因并未按比例增加的过程。 上述的术语简单来说，基因突变是一个基因自身的结构发生了改变。基因融合就是两个基因结合在一起成为一个新的基因。而基因扩增，则是基因本身没有改变，但是数量增加了，即拷贝数增加。 在非小细胞肺癌中，RET基因改变的主要形式是基因融合/重排，常见的与RET基因融合的伴侣基因包括KIF5B、CCDC6、NCOA、TRIMM33、CUX1、KIAA1468、KIAA1217、FRMD4A。RET基因突变在非小细胞肺癌中多见于靶向治疗后出现的继发性耐药基因突变，常见的为G810X突变。 非小细胞肺癌的RET基因扩增以往很少报道，而小细胞肺癌出现RET突变同样罕见，那这些RET基因的变异能不能靶向治疗呢？  图片来源：摄图网 非小细胞肺癌RET扩增仅占千分之一 RET基因拷贝数多少算基因扩增，目前没有统一的定义。近期发表的一项研究将野生型RET基因（即没有融合或突变）拷贝数≥6定义为扩增。根据这一定义，丹娜.法伯队列中非小细肺癌RET扩增发生率为 0.10% (5/4773)，而验证队列中非小细胞肺癌的 RET 扩增发生率为 0.13% (15/11,622)。 在 20 例RET扩增的非小细胞肺癌中，10 例没有其他已知的驱动基因改变，10 例同时存在其他驱动基因改变，包括：MET外显子 14 跳跃突变、MET扩增、KRAS G12C/S/D突变、EGFR L858R突变、EGFR外显子 20 插入突变和EGFR外显子 19 缺失突变。在有吸烟状态报告的病例中，6 例RET扩增非小细胞肺癌患者中有 5 例有吸烟史。 塞普替尼治疗RET扩增非小细胞肺癌，脑转也有效 研究人员报告一例 69 岁男性患有不可切除的 III 期非小细胞肺癌，在放化疗和度伐利尤单抗治疗后疾病复发。患者初始和复发活检样本均显示局灶性高水平RET扩增（拷贝数分别为 22 和 28 ）；基因组和 RNA 测序显示没有其他驱动基因改变或RET融合。该患者接受RET靶向药塞普替尼治疗，疗效为部分缓解，颅内和颅外肿瘤负荷均减少。  图片来源：摄图网 小细胞肺癌治疗无效，检测竟发现RET突变 一名从不吸烟的 52 岁女性因癫痫发作被送往急诊室。脑部 MRI 证实存在幕上和幕下多发性脑转移瘤（数量 >20 个），其中至少 5 个出现出血和严重水肿，经一系列检查确诊广泛期小细胞肺癌，PD-L1阴性。 患者先接受全脑放疗控制脑转移，再接受阿替利珠单抗、卡铂和依托泊苷治疗，但第一次疗效评估时就判定为疾病进展（PR），无效。之后二线拓扑替康化疗和随后的紫杉醇+吉西他滨化疗也同样无效，肿瘤广泛转移至淋巴结、肝脏、腹膜、胰腺、肾脏、皮肤、骨和肌肉，此时距离确诊6个月，患者命悬一线，身体状态很差。 患者的NGS检测发现存在致病性的RET C630Y 突变。小细胞肺癌出现RET突变的概率很低，根据以往的数据总体是<0.5%。通常不吸烟的小细胞肺癌更有可能存在可靶向治疗的驱动基因异常。理论上RET突变小细胞肺癌也可以接受靶向治疗，但以往没有案例报道，此时只能试一下。 塞普替尼治疗RET突变小细胞肺癌，24小时起死回生 患者接受RET靶向药塞普替尼治疗开始后仅 24 小时，症状就有改善，多处皮肤和肌肉转移瘤在不到 5 天内明显缩小。 治疗 2 个月后的全身 CT 和脑部扫描证实各个级别的肿瘤均出现显著缓解，包括多发性脑转移且脑水肿完全消退。患者活动能力正常，能够不受限制地恢复所有病前活动。她的各项指标水平恢复到正常范围。 迄今为止，患者尚未报告塞普替尼的毒性，并且治疗在 6 个月后仍在继续，没有任何中断或剂量减少。可以说，塞普替尼让患者重生！  图一 RET突变小细胞肺癌患者塞普替尼治疗前后皮肤、肺部、脑部病灶的变化  图二 RET突变小细胞肺癌患者治疗过程中肿瘤体积的变化情况，可见只有塞普替尼（Selpercatinib）治疗肿瘤才明显缩小 NGS检测为患者找到出路 过往很多被认为是没有驱动基因异常的患者其实是存在驱动基因异常的，只不过这些驱动基因异常很罕见，过往的检测技术无法检测。NGS技术能同时检测大量基因，虽然耗时稍长但能提供更多基因信息，更容易找出罕见的基因异常。 本次报道的基因异常发生率都是低于千分之五，如果不是进行NGS检测难以发现，患者可能就错过求生机会。因此对于非小细胞肺癌，确诊时进行NGS基因检测，谋定而后动，不耽误事。而对于不吸烟或少量吸烟（一生中吸烟<100支）的小细胞肺癌，NGS检测可能会发现可靶向治疗的基因异常，提供更多的治疗手段，任何阶段都可以进行。 目前论坛联手吉因加，推出基因检测惠民检项目，有需要的病友可点击《低至3000元的肿瘤基因检测，用好了提高抗癌成功率！》了解。 肺癌资讯速递 FWD1509是新一代口服EGFR/HER2小分子抑制剂，可抑制各类EGFR 20外显子及HER2 20外显子插入突变。同时，FWD1509能够高效地穿透血脑屏障（BBB），进而为治疗EGFR/HER2突变型NSCLC的脑转移提供了选择。目前，针对这两个靶点的非小细胞肺癌临床试验正在中美两地同步进展中，临床数据已经初步展现出优异的疗效和安全性。期待未来该药物能为肺癌患者带来更多治疗机会。 参考文献 [1]Malini M. Gandh,et al. Amplification of Wild-Type RET Represents a Novel Molecular Subtype of Several Cancer Types With Clinical Response to Selpercatinib. DOI: 10.1200/PO.23.00295 JCO Precision Oncology no. 7 (2023) e2300295. [2]Antonio Calles,et al. Unleashing a Lazarus Effect With Selpercatinib in a Never-Smoker Patient With Stage IV, Chemo-Immunotherapy Refractory, RET C630Y-Mutant, Small-Cell Lung Cancer: A First Case Report. DOI: 10.1200/PO.23.00321 JCO Precision Oncology no. 7 (2023) e2300321. 拓展阅读 院内和院外基因检测的区别 基因检测这个指标，可以预测肺癌靶向药耐药时间？ 你不知道基因检测的秘密，用好了肺癌耐药也有救 肺癌脑转移患者，做好这个选择生存率可能更高！ 免费咨询 微信添加小助理，您可以获得：①免费咨询肿瘤相关问题②有奖征稿③临床试验④下载APP加入病友群。  文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。 |
