 作者：三叉戟烤熊 在肺癌的诊治历史中，有一些具有划时代意义的大事件，近如寡转移手术被接受、极早期的局部切除代替肺叶切除，远如确认EGFR靶向药的靶点、免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗）的出现，这期间有一个很具争议的话题，可能很久以后才会尘埃落定，就是靶向治疗与手术结合在肺癌治疗中的“恩怨纠葛”。 肺癌的靶向治疗最初仅用于晚期肺癌（包括转移性肺癌和无法手术的局部晚期肺癌）在筛出对应靶点阳性之后的治疗，这个“筛出”的过程就是基因检测。当然也有部分盲试的患者，今天我们不讨论这类不得已的尝试，单从基因检测与可手术肺癌来说一下这其中基因检测能够起到多大的帮助。 01 极早期的肺癌， 基因检测有价值吗？ 基因检测在晚期非小细胞肺癌中的应用，尤其是在驱动基因变异发生率较高的肺腺癌中，是无可争议的必然环节，就连因为肿瘤位置或者患者身体情况的客观条件不能活检取得病理的患者，也会考虑血液基因检测。毕竟，当前基因检测已经不仅仅为了解决可不可以用靶向药物、用哪一个靶向药物，还影响着没有适合的靶向药物是否优先考虑免疫治疗这个事情。 除了BRAF和KRAS两个驱动基因阳性，肺癌九大驱动基因中另外七个的激活变异均是免疫治疗的负面因素，甚至EGFR突变、ALK融合、MET-14跳突的患者免疫高表达也会极高概率使用免疫治疗完全无效。 因此说基因检测是晚期肺腺癌通向个体化精准治疗的必由之路毫不为过，而晚期肺鳞癌、大细胞癌以至于其他一些罕见病理类型，如果对靶向治疗抱有期待、有能力承担一次自费的基因检测，也不妨一试，匹配到当前已上市的靶向药的机会在5%~10%。  那么，极早期的肺癌，指的是术后病理分期根据指南完全不用考虑术后辅助治疗的原位癌、IA期肺癌，术后做基因检测有价值吗？ 这里我们插入一个话题，大家在病友群交流的时候、向医生询问的时候，尽量不要问“做某个检查、做某个治疗是不是必要的”，这会让人没法回答。诊治手段的更新更多的在选择精准性与治疗针对性的提升，而不是“盘中餐从无到有”。 在原位癌、小细胞肺癌、鳞癌（或说非肺腺癌，非小细胞肺癌里腺癌以外的所有类型，下文同）的极早期肺癌术后，基因检测的价值几乎没有，目前IA期肺腺癌的术后基因检测的价值主要在两个方面： （1）辅助判断肿瘤的“转移潜力”和合理安排复查项目； （2）基于“转移潜力”跨分期安排辅助治疗。 这两方面内容都在十年前的一篇文章《非小细胞肺癌脑转移预测模型研究》里就已证实，相比EGFR阴性的患者，EGFR突变的早期肺癌在根治性术后依旧有较高的脑转移发生率，因此，术后的基因检测如果查到EGFR激活型突变，在术后复查计划中，每隔半年一次的增强脑核磁是有价值的，同时，选择可透过血脑屏障的药物作为术后辅助治疗理论上也是合理的，只是这一步能够降低多少脑转移发生频率有待验证。 现在，肺癌的九大驱动基因中，除了KRAS G12C突变的靶向药还在国内临床试验阶段，其他几个驱动基因的对应靶向药或多或少都有上市，相关转移倾向的研究中也有显示ALK融合术后的脑转移、淋巴结转移，ROS1融合、RET融合的脑转移都有较高的趋势，因此极早期术后的基因检测在肺癌诊治中具有一定的提升价值。  02 IB期肺癌术后辅助治疗 可能和基因检测结果有关 相比于几乎被“一刀切”的IA期肺癌，IB肺癌术后辅助治疗需要综合考虑多个因素。在靶向治疗还没有确立能够应用于术后辅助治疗的时代，就有年龄、病理、驱动基因三个因素决定分期为IB期的肺癌术后辅助治疗可行性的说法。 年龄较低，即不满足于5年不复发的目标；病理恶性度、侵袭性较高，即不满足于R0切除就能降低复发可能性；驱动基因阳性，正如上一部分所说，转移的担心会成为可选择术后辅助治疗提升治疗完整性的重要理由。 因此，IB期肺癌中的肺腺癌，基因检测有较大的概率成为辅助判断术后治疗价值的重要手段，小细胞肺癌则无需过多考虑，晚期的基因检测基本无法体现使用价值，何况早期。 IB期的肺鳞癌还是要单独说一下，当前鳞癌术后辅助治疗的标准正处在一个过渡期，免疫治疗的应用在临床试验和常规临床治疗探索双轨并行。 因此，只能说如果医生计划辅助治疗中有化疗联合免疫治疗，那么基因检测可能体现一定的“阻止错用药物”价值，而原本的计划就是辅助化疗4周期就完成全部治疗，基因检测则没有办法体现为辅助治疗纠错的价值，可以不急于选择为这个自费项目买单。  03 术后辅助治疗， 靶向治疗完全替代了化疗吗？ 除了部分高危因素主导IA、IB期术后辅助治疗，原本就应该进行术后辅助治疗的IIA-IIIB期，术后辅助治疗用基因检测来帮助提升选择范围就无可争议了吗？还没到争议平息的时代。 当前完成术后辅助治疗临床试验的靶向药仅限EGFR一代药与三代药，正在进行术后辅助治疗验证的是ALK二代药，很遗憾的是靶向治疗用于辅助治疗阶段没有办法在生存期这一项上碾压化疗，也就是说： （1）依旧可以考虑术后辅助化疗作为降低复发转移的选项，而靶向治疗作为一旦发生复发、转移的第一备选方案； （2）根据个人身体状况选择靶向治疗作为辅助治疗方式，而化疗与可选的后续升代靶向药作为复发、转移后的备选方案。 术后的基因检测给了患者自主选项或与医生商讨辅助治疗方式的机会，让身体基础不耐受化疗或主观极度抗拒化疗的患者有了“第二条路”，但目前也仅限EGFR常见敏感型突变（19Del/21 L858R）患者，EGFR的少见敏感突变类型G719X、S768I、L861Q都存在争议，EGFR 20ins就更没有广泛认可的靶向辅助治疗手段了。 ALK融合与ROS1融合也是处在临床试验与常规探索的关键阶段，BRAF突变、KRAS突变、HER-2突变、MET-14跳跃与扩增、RET融合、NTRK融合则距离术后辅助治疗的研究还有很远的距离，应用就更是“同志仍需努力”，基因检测的结果仅能为判断“转移潜力”、复查安排提供参考，对化疗次数也能有一定的影响，还有就是不幸复发、转移的第一时间精准用药了。  04 有靶向治疗，何必手术呢？ 这个问题源于一位术后靶向治疗得不到报销患者的困惑，毕竟当前已被纳入医保报销的靶向药均针对非手术的晚期或局部晚期肺癌（早期无法承受手术也纳入范围，个别地区报销指定靶向药物的辅助治疗基于地方政策，不在本讨论范围内），这位患者困惑于术后要用靶向药，不报销，为何要做了手术再吃不报销的靶向药呢？反正III期的也要复发。 这个问题的答案在以下几点： （1）任何分期的可手术肺癌，手术后的五年生存率都远高于非手术治疗； （2）III期肺癌根治性术后虽然复发率较高，但只是较其他分期的高，对患者来说是分期和基因已定的情况下，讨论哪个治疗方式更为合理，未必复发的较高复发率对比几乎没有讨论复发的资格（相比手术，药物治疗的CR率太低），哪个在患者获益角度更佳； （3）不够完善的是辅助治疗的报销政策，而非治疗安排； （4）可手术的患者基因检测一般基于手术标本，不要站在上帝视角逆转时间轴。  05 靶向药用于新辅助治疗， 术后还要再次基因检测吗？ 这个问题其实具有一些高度个体化的考虑，涉及具体的基因和药物，能够理清的两个特殊情况是： （1）新辅助治疗用到耐药时，不一定按照晚期标准增大20%才算耐药，医生目测的略增大也算，这时如果还能进行根治性手术，那么术后再次基因检测是有很高价值的，甚至可以说是必要的，否则术后辅助靶向治疗就变成了刻舟求剑（用已经耐药的）或者盲人骑瞎马（没有可评估病灶的换药）； （2）肿瘤还在缩小过程中的手术，进行自费的基因检测就不那么有价值了，当前还没有用基因检测查找耐药基因用于预测耐药的标准，晚期尚且无法使用，何况接下来要进行没有可评估病灶的辅助治疗。  06 术后的基因检测还有什么价值？ 在基因检测中有一项特殊的基于血液标本的检测，叫做“分子残留病灶”或“分子残留病变”，缩写为MRD。关于MRD的具体内容，大家可以关注本公众号的其他文章，本文只想提醒大家，MRD用于术后患者的监测，应当基于术后组织基因检测的结果为驱动基因阳性，这样血液中抓肿瘤“余孽”总要知道目标是“那个部分的”，否则抓来一堆不具有驱动特征性的基因变异痕迹物会让人摸不到头脑。 总结 以上就是基因检测对可根治性手术患者的使用价值总结，可能有些内容随着研究的深入会被确立或否定，但是就当前对肺癌诊治的认知来说，如果遇上术后犹豫基因检测做与不做的情况，不妨基于对以上内容的理解，能够在知识线平等的位置上和主管医生交流，了解医生此刻安排或不安排基因检测的目的与治疗计划的关系，然后再做决定。 往期回顾丨三叉戟烤熊的其他精彩文章 [color=var(--weui-LINK)] 肺癌诊治错题本——容易错用的专用名词 [color=var(--weui-LINK)]肿瘤标记物高了怎么办？你可能需要个体化解释 [color=rgba(0, 0, 0, 0.9)][color=var(--weui-LINK)]肺癌患者出血了，哪里的问题？ [color=var(--weui-LINK)]恶心、呕吐、胃不舒服，你用错了多少药？ [color=var(--weui-LINK)]点开收藏！肺癌骨转移诊治要点一文详解 |
