西瓜籽 发表于 2023-4-28 18:00:00

AACR速递丨KRAS G12C突变伴有这些突变,单药靶向治疗容易快...

本帖最后由 西瓜籽 于 2023-4-28 15:49 编辑


作者:seacat


随着Sotorasib(AMG510)和Adagrasib(MRTX849)获批上市,KRAS G12C突变非小细胞肺癌也进入了靶向治疗时代,然而目前KRAS G12C抑制剂单药的疗效不像EGFR、ALK抑制剂那样显著,一般无进展生存期也就6个月左右,有相当一部分患者很快耐药,为什么呢?
德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员领导的一项新研究发现,三种肿瘤抑制基因(KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A)中只要有一个与 KRAS G12C同时发生突变,则与Sotorasib或Adagrasib疗效较差相关。该项研究结果在美国癌症研究协会 (AACR) 2023 年年会上公布,并发表在 AACR 的期刊《癌症发现》(Cancer Discovery) 上。
KRAS G12C靶向治疗早期进展的患者近一半这三个基因有突变
MD 安德森癌症中心的这项研究是目前最大的KRAS G12C靶向治疗队列,研究人员收集了来自美国和欧洲 21 个中心的 424 例晚期非小细胞肺癌患者的数据,这些患者确诊KRAS G12C突变并接受了单药 Adagrasib 或 Sotorasib 治疗。 在所有患者中,客观缓解率 (ORR) 为 34%,中位 PFS 为 5.2 个月,疗效与使用的特定 KRAS G12C 抑制剂之间没有显著关联。
研究人员将患者分为两组:具有持久获益(PFS 至少 6 个月)和早期进展(PFS 为 3 个月或更短)。对每组中的共突变(指与KRAS G12C 同时突变的基因)的无偏分析显示,KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A 的共突变在早期进展的患者中显著富集。
图一 PFS≤3个月的患者中KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A突变富集

每个基因的突变都与显著缩短的 PFS 和总生存期(OS)独立相关。每个基因突变型和野生型的的PFS、OS和ORR详见下图。
图二三种基因突变型(Mut 红色)和野生型(Wt蓝色)的PFS、OS、ORR对比

在研究的全体患者中KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A的共突变(单一共突变或与另外一个或两个基因复合共突变)约占三分之一,而在PFS≤3个月的患者中则约占一半。
图三全体患者(左)和PFS≤3个月的患者中KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A共突变的比例,图示Wild-type指野生型,Mut指突变型,only指单一共突变

STK11也是早期进展患者中常见的共突变,不过详细分析发现,只有当KEAP1和STK11同时突变才与PFS和OS缩短显著相关。
TP53也是常见共突变,不过其与疗效无关。
图四KEAP1野生型STK11野生型(蓝色)与KEAP野生型STK11突变(绿色)的ORR、PFS、OS无明显差异,而KEAP1突变STK11突变或野生型(红色)的ORR、PFS、OS都较差。


这些少见共突变或许有好有坏
进一步探索性分析发现,与 DNA 损伤修复(DDR)和 ATRX/DAXX 通路相关的基因的共突变与疗效改善相关,而 RAS 基因的额外改变(KRAS/NRAS/HRAS)和 PI3K/AKT/MTOR 通路基因的突变与较差的疗效相关。不过这些突变在这个队列中不太普遍,样本量较少,其与疗效的相关性需要进一步研究。

图五少见共突变对PFS、OS的影响,红色为突变型,蓝色为野生型


总结
KRAS G12C突变伴有较多共突变,因此单一疗法效果仍不能让人满意,MD 安德森癌症中心的这项研究为KRAS G12C的个性化治疗提供了治疗蓝图,确认了KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A共突变与不良的治疗结局相关,伴有这些共突变的KARAS G12C单药靶向治疗疗效不佳,需要联合治疗。然而这三个共突变相当棘手,因为它们也与免疫治疗效果不佳相关,需要哪些治疗组合才能降伏它们仍有待研究。

参考文献 Marcelo V. Negrao ; Haniel A. Araujo ; Giuseppe Lamberti ,et al. Co-mutations and KRAS G12C inhibitor efficacy in advanced NSCLC.https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-1420




相关回顾丨AACR相关文章
AACR速递丨免疫治疗“夹心饼”,显著降低复发或死亡风险AACR速递丨奥美拉唑影响Sotorasib吸收?一杯“快乐水”解决AACR速递丨HER2靶向治疗,ADC、TKI新药齐发展

Krasg12c加油 发表于 2023-4-28 18:40:48

解释了一些问题!好文章!
页: [1]
查看完整版本: AACR速递丨KRAS G12C突变伴有这些突变,单药靶向治疗容易快...